β‑синуклеин в крови выявлен как ранний биомаркер болезни Альцгеймера у людей с синдромом Дауна

За десятилетия до появления первых симптомов болезни Альцгеймера некоторые связанные с заболеванием изменения могут обнаруживаться в крови. Исследование, проведённое Исследовательским институтом Сант‑Пау (IR Sant Pau), показало, что у людей с синдромом Дауна уровни β‑синуклеина — белка, связанного с синаптической функцией — начинают повышаться с третьего десятилетия жизни, задолго до появления клинических симптомов и раньше, чем другие известные кровяные биомаркеры болезни Альцгеймера.

Результаты, опубликованные в Alzheimer's & Dementia , получены в результате сотрудничества Больницы Сант‑Пау в Барселоне, Университета Мартина Лютера в Германии и Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний. Авторы позиционируют β‑синуклеин как перспективный маркер самых ранних синаптических изменений, связанных с болезнью. По оценкам исследователей, на основе возрастного профиля участников, уровни β‑синуклеина начинают расходиться с показателями у людей без синдрома Дауна примерно на 21 год раньше среднего возраста постановки диагноза продромальной болезни Альцгеймера в изучаемой когорте.

«Одной из основных проблем в исследованиях болезни Альцгеймера остаётся понимание того, что происходит в мозге за многие годы до появления первых симптомов. Глубже изучить эти ранние изменения нужно, чтобы определить момент, когда синапсы начинают давать сбой, и открыть путь для вмешательств на более ранних стадиях», — отмечают авторы.

Доктор Оливия Белбин, руководитель группы молекулярной нейродегенерации в IR Sant Pau, является одним из авторов исследования.

Сигнал, который появляется очень рано

Люди с синдромом Дауна имеют особенно высокий риск развития болезни Альцгеймера при старении: средний возраст постановки диагноза продромальной болезни Альцгеймера в этой группе составляет около 50 лет, средний возраст при диагностике деменции — около 54 лет, а к седьмому десятилетию распространённость симптоматической болезни Альцгеймера достигает 90–100%. Эта тесная связь делает синдром Дауна ценимой моделью для изучения последовательности биологических изменений, происходящих за десятилетия до появления симптомов.

β‑синуклеин преимущественно локализуется в пресинаптических окончаниях — структурах, через которые нейроны общаются друг с другом — поэтому его концентрация в крови может отражать синаптическую дисфункцию и дегенерацию, рассматриваемые как одни из ранних событий болезни Альцгеймера. В отличие от процессов амилоидной и тау‑патологии, нейродегенерации или глиальной активации, для которых уже есть некоторые биомаркеры, кровяных маркеров, способных обнаружить ранние синаптические изменения, пока мало, — подчёркивает Альба Сервантес, первый автор исследования и научный сотрудник IR Sant Pau.

Для анализа учёные использовали участников Барселонской нейровизуализационной инициативы по борьбе с болезнью Альцгеймера (DABNI) и Инициативы Сант‑Пау по нейродегенерации (SPIN). Всего включено 131 человек: 88 взрослых с синдромом Дауна и 43 когнитивно здоровых контрольных участника без синдрома Дауна. Среди лиц с синдромом Дауна 35 были бессимптомными, 18 находились на стадии продромальной болезни Альцгеймера и 35 имели деменцию Альцгеймера.

Уровни β‑синуклеина уже оказались в 1,83 раза выше у бессимптомных людей с синдромом Дауна по сравнению с контрольной группой; разрыв увеличивался по мере прогрессирования: 2,82 раза выше на продромальной стадии и 3,67 раза выше у людей с деменцией.

Раньше, чем другие биомаркеры крови

Одним из ключевых результатов стало прямое сравнение β‑синуклеина с другими кровяными биомаркерами, отражающими различные патофизиологические процессы болезни Альцгеймера: pTau217 (отражает тау‑патологию), NfL (маркер аксонального повреждения) и GFAP (связанный с реакцией астроцитов). В то время как концентрации β‑синуклеина начинали различаться между группами уже в третьем десятилетии жизни, кривые pTau217, NfL и GFAP явно расходились только в конце четвёртого — начале пятого десятилетия.

По оценкам авторов, изменения в β‑синуклеине появляются более чем на семь лет раньше, чем изменения в этих других биомаркерах крови. Все маркеры, впрочем, демонстрировали более резкий рост примерно в 40 лет — примерно за десять лет до среднего возраста появления симптомов в когорте.

«Важно, что разные биомаркеры отражают разные процессы: pTau217, NfL и GFAP показывают отдельные патологические явления, тогда как β‑синуклеин предоставляет специфическую информацию о синапсах. Размещение этих изменений на временной шкале помогает лучше понять, как разворачиваются и взаимодействуют различные механизмы болезни Альцгеймера», — объясняет Альба Сервантес.

В специально проведённом анализе среди бессимптомных участников с синдромом Дауна, у которых соотношение бета‑амилоида в спинномозговой жидкости оставалось в пределах нормы, уровень β‑синуклеина уже был значительно повышен по сравнению с контрольной группой. Вместе с NfL он был единственным из проанализированных кровяных маркеров, показавшим изменения на этой очень ранней стадии.

Авторы, однако, предупреждают, что на данном этапе нельзя полностью отделить, в какой степени это раннее повышение отражает исключительно процессы болезни Альцгеймера, а в какой — биологические особенности, связанные с трисомией 21. Тем не менее наблюдавшиеся ассоциации с другими биомаркерами, когнитивными показателями и нейровизуализацией поддерживают гипотезу о том, что синаптическая дисфункция, связанная с болезнью Альцгеймера, вносит вклад в эти ранние изменения.

Связь с памятью и изменениями в мозге

Исследование также показало, что повышение β‑синуклеина связано не только с отличиями в крови, но и с клиническими и нейровизуализационными проявлениями болезни.

Более высокие концентрации β‑синуклеина коррелировали с ухудшением когнитивных функций и эпизодической памяти, оценённых тестами, адаптированными для людей с синдромом Дауна; связь отмечалась как для общего когнитивного статуса, так и для немедленного и отложенного воспоминания.

«То, что β‑синуклеин связан с памятью и наблюдаемыми в мозге изменениями, подтверждает, что это не просто биохимическая отличительная черта в крови, а маркер, отражающий соответствующие патологические процессы», — говорит доктор Белбин.

В нейровизуализационной части исследования 60 участников с синдромом Дауна прошли магнитно‑резонансную томографию, а 42 — FDG‑PET для оценки мозгового метаболизма.

Анализы выявили, что более высокие уровни β‑синуклеина ассоциировались с уменьшением объёма серого вещества и снижением метаболизма в областях, особенно уязвимых при болезни Альцгеймера: височные, теменные и префронтальные зоны. Среди симптомных участников связь с метаболизмом отмечалась, в частности, в задней части поясной извилины и в медиальных и латеральных височных структурах.

Даже среди бессимптомных участников более высокие концентрации β‑синуклеина связывались с меньшим объёмом веретенообразной (fusiform) извилины височной доли. Авторы подчёркивают, что эти результаты носят исследовательский характер и требуют подтверждения в больших когортам.

Возможность изучить самые ранние стадии заболевания

Наличие кровяного маркера, позволяющего отслеживать ранние синаптические изменения, важно для клинических исследований: забор крови проще и менее инвазивен, чем люмбальная пункция или некоторые методы нейровизуализации, и легче повторяется при длительном наблюдении больших групп.

В будущем β‑синуклеин может дополнять другие биомаркеры для более точной характеристики и мониторинга самых ранних стадий болезни, отбора участников в клинические испытания и оценки ответов на лечение, особенно в исследованиях, нацеленных на вмешательство до развития выраженных когнитивных нарушений.

«Если мы хотим вмешиваться на более ранних стадиях болезни Альцгеймера, нужно понимать последовательность изменений, происходящих задолго до деменции. β‑синуклеин может дать представление о том, что происходит в синапсах в тот период, который до сих пор было трудно изучать по крови», — отмечает Альба Сервантес.

Исследование имеет кросс‑секционный дизайн: временные профили изменений оценены путём сравнения участников разного возраста, а не путём длительного наблюдения одних и тех же людей. Следующим шагом авторы называют продольные исследования, которые подтвердят последовательность изменений и выяснят, могут ли уровни β‑синуклеина предсказывать индивидуальный ход когнитивного снижения и прогрессирование заболевания.