Выделена молекулярная подпись мезенхимальных клеток нейробластомы, связанная с плохим прогнозом

Клетки нейробластомы представляют собой два основных состояния: адренергические клетки, ассоциированные с более низким риском, и мезенхимальные клетки, связанные с высоким риском заболевания, резистентностью к терапии и худшими клиническими исходами. Прямое обнаружение злокачественных мезенхимальных клеток в опухолях пациентов затруднено тем, что в организме существуют близкие по признакам нормальные мезенхимальные клетки, которые легко спутать с их опухолевыми аналогами.

Чтобы точнее определить устойчивые к лечению раковые клетки, исследователи проанализировали 54 опухоли, полученные от 50 пациентов, и собрали один из наиболее обширных на сегодня наборов данных по клеткам нейробластомы. В работу входили современные методы, включая секвенирование РНК на уровне отдельных клеток и пространственную омику. На основе опухолей, прижитых у мышей (ксенотрансплантатов), команда выделила отчетливый профиль экспрессии генов, характерный для злокачественных мезенхимальных клеток. Отмечено, что нормальные мезенхимальные клетки пациента не приживаются в ксенотрансплантате, что помогло отличить доброкачественные и злокачественные популяции. Ксенотрансплантаты, созданные в рамках Сети солидных опухолей Святого Иуды (CSTN), сыграли ключевую роль в подтверждении существования этих клеток и в характеристике их молекулярных и клеточных особенностей.

«Благодаря этой новой сигнатуре экспрессии генов для мезенхимальных клеток при нейробластоме мы можем понять, почему результаты настолько различаются у разных детей с этим раком» . - сказал соавтор Майкл Дайер, доктор философии, заведующий кафедрой нейробиологии развития Сент-Джуда.

Для оценки практической пользы новой подписи исследователи проверили её на независимом наборе данных секвенирования РНК опухолей пациентов. Новая сигнатура существенно улучшила прогнозирование исходов по сравнению с ранее использовавшимися сигнатурами, основанными на клеточных линиях, которые применяли в течение последних десятилетий.

Проверка новой сигнатуры экспрессии генов при нейробластоме

Кроме ксенотрансплантатов группа создала органоиды (трёхмерные клеточные культуры) и новые клеточные линии из образцов пациентов. Эти модельные системы исследовали разными методами — пространственной транскриптомикой, пространственной протеомикой, электронной микроскопией и профилированием хроматина. Во всех подходах профиль экспрессии генов ясно отличал адренергические и мезенхимальные клетки нейробластомы. Ученые также отметили различия в клеточной форме, внутренней организации и поведении двух состояний клеток.

«Я просто бесконечно очарован самой сигнатурой, потому что независимо от теста она оказалась очень надёжной. Эти маркеры станут мощными инструментами для лучшего понимания нейробластомы», — прокомментировал первый автор исследования.

Ананд Патель, доктор медицины, доктор философии, первый автор исследования, отделение онкологии, Детская исследовательская больница Сент-Джуд.

После идентификации и валидации маркера команда создала дополнительные модели in vitro и новые клеточные линии из ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с различными соотношениями мезенхимальных и адренергических клеток. Эти модели доступны по запросу через CSTN и служат ресурсом для исследований форм высокого риска нейробластомы, помогая изучать уязвимости опухолевых клеток и оценивать потенциальные терапевтические стратегии.

«Наши новые модели являются отправной точкой для исследований нейробластомы», сказала соавтор Элизабет Стюарт, доктор медицины, отделение онкологии Сент-Джуд. «Используя этот набор данных в качестве основы, область готова глубже изучить биологию этого детского рака и, в конечном счёте, продвинуться к улучшению исходов для пациентов».

Авторы и финансирование

К другим соавторам исследования относятся Орр Ашенберг, Институт Брода Массачусетского технологического института и Гарварда; и Натали Б. Коллинз, Дана‑Фарбер/Бостонский детский центр рака и заболеваний крови, Гарвардская медицинская школа; а также Джастина МакЭвой, Мелоди Алленсворт, Фелипе Сегато Дезем, Саманта Терк, Натали Гейгер, Арджуманд Вани, Люк Чжан, Синь Хуан, Хунцзянь Цзинь, Хизер Шеппард, Мейфен Лу, Кэ Сюй, Ти‑Ченг Чанг, Брент Орр, Селена Ку, Аббас Ширинифард, Ричард Чаппл, Рут Татевосян, Коллин Рейли, Джеймин Патель, Мэрибет Лупо, Синтия Клайн, Оса Карлстрем, Пол Гилихер, Синь Чжоу, Ган Ву, Цзиянь Ю и Жасмин Пламмер (St. Джуд); Оса Сегерстолпе, Михал Слайпер, Эмбер Шен, Даниэль Дионн, Кэролайн Портер, Джулия Уолдман, Ирвинг Баррера, Эван Мюррей, Джудит Жане‑Вальбуэна, Эллен Тодрес, Фей Чен, Орит Розенблатт‑Розен, Хайтао Пан и Авив Регев (Институт Брода Массачусетского технологического института и Гарварда); Себастьен Виньо, Сара Наполитано, Исаак Вакиро, Цзинъи Ву, Грейс Гримальди, Лаура Деллострито, Карла Хелви, Асаф Ротем, Ана Лако, Николь Каллен, Кэтлин Пфафф, Аарон Торнер и Брюс Джонсон (Институт рака Дана‑Фарбер); Сизунь Цзян, Кьяра Караччо, Юнхао Бай, Бокай Чжу, Юрий Гольцев и Гарри Нолан (Стэнфордский университет); Майкл Клей (медицинский факультет Университета Колорадо) и Скотт Родиг (Бригам и женская больница).

Работа выполнялась при поддержке грантов и контрактов Национального института рака (HHSN261100039, HHSN261201500003, U2CCA233195, 17X149Q2 и CA21765), Национальных институтов здравоохранения (EY30180, CA219686, CA248432, CA24550 и K08CA286845), Медицинского института Говарда Хьюза, Фонда семьи Талли, Фонда Петерсона, Hyundai Hope on Wheels, Фонда рака Дэймона Раньона (DRSG‑33P‑20), Lemonade Stand Foundation и Американо‑ливанско‑сирийских ассоциированных благотворительных организаций (ALSAC), организации по сбору средств и повышению осведомлённости о Святом Иуде.