UCSF разработал CAR-T-клетки, активирующиеся в мозге при детской опухоли

Исследователи Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) создали CAR-T-клетки, которые активируются только в мозге и уничтожают клетки диффузной срединной глиомы — агрессивной опухоли мозга, чаще всего встречающейся у детей. В экспериментах на мышах терапия B-SYNC CAR-T устранила опухоли и сохранила способность бороться с ними при повторном появлении раковых клеток.

Результаты доклинического исследования опубликованы 28 октября в журнале Science Translational Medicine. Команда UCSF готовит терапию к клиническим испытаниям в UCSF Health, которые могут начаться уже в апреле 2027 года. До испытаний на людях эффективность и безопасность метода не подтверждены.

Диффузная срединная глиома (DMG) прорастает в здоровые ткани ствола мозга, который отвечает за дыхание, сердцебиение и глотание. Почти все дети с таким диагнозом умирают в течение года. Обычные CAR-T-клеточные методы пока не смогли справиться с этой опухолью.

Как работает B-SYNC

CAR-T-терапия использует собственные иммунные T-клетки пациента, которые генетически изменяют так, чтобы они распознавали опухоль и атаковали её. В новой разработке исследователи добавили клеточный сенсор synNotch: он распознаёт белок бревикан, присутствующий в мозге, и запускает производство CAR-рецептора. Затем клетки ищут на опухоли белки EphA2 или IL13Rα2 и уничтожают её.

Такой двухэтапный механизм должен ограничивать активность клеток мозгом. В отличие от более ранней разработки исследовательской группы, B-SYNC не зависит от EGFRvIII — белка, который обнаруживается лишь примерно у 20% пациентов с глиобластомой и может исчезать из опухоли в ходе лечения.

В опытах клеткам B-SYNC вводили в вену мышам с человеческими клетками DMG. Часть клеток проникла в мозг, активировалась и атаковала опухоль. При этом в крови и селезёнке CAR-рецепторы не включались. При введении непосредственно в мозг терапия устранила опухоли у всех мышей в двух моделях человеческой DMG; обычные CAR-T-клетки не смогли контролировать рак.

Почти через семь недель после лечения исследователи снова ввели мышам клетки DMG. Все животные, получившие B-SYNC, отторгли новые опухоли. По словам постдокторанта лаборатории UCSF Сентхилната Лакшманачетти, клетки продолжали патрулировать организм и сохраняли активность более 70 дней.

«Мы не ожидали, что клетки B-SYNC CAR-T обязательно сохранятся. Но спустя более 70 дней они всё ещё ищут раковые клетки и остаются функциональными», — сказал Лакшманачетти.

Профессор нейрохирургии UCSF Хидэхо Окада отметил, что ограничение активности CAR-рецептора местом и временем, когда это необходимо, позволило добиться полного подавления DMG в лабораторных моделях. Учёные предполагают, что такая настройка может не давать T-клеткам истощаться до того, как они достигнут опухоли.

Подготовка к испытаниям

В первом клиническом исследовании под руководством Мари Ягер-Краузе и Сабины Мюллер планируют проверить внутривенное и внутрижелудочковое введение терапии, а также разные сочетания этих способов. Для повторных внутрижелудочковых введений пациентам установят шунт, соединяющий желудочки мозга с резервуаром под кожей головы.

Мюллер, возглавляющая Центр детских опухолей мозга UCSF, назвала доклинические результаты многообещающими и подчеркнула, что испытания должны проверить, можно ли применить подход у детей и молодых взрослых.