02:00 
Появление мРНК-вакцины против SARS-CoV-2 в 2020 году изменило ход пандемии COVID-19. Теперь технология, получившая Нобелевскую премию, адаптируется для борьбы с раком: мРНК-вакцины проходят клинические испытания против меланомы, мелкоклеточного рака легких и рака мочевого пузыря, среди прочего, открыв дверь к новым способам профилактики и лечения этого заболевания.
Ученые предположили, что для активации мРНК-вакцинации необходим один конкретный подтип иммунных клеток. Но исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе в новом исследовании на мышах показывают, что даже без этих клеток мРНК-вакцина по-прежнему вызывает сильные реакции, убивающие рак. Они обнаружили, что двоюродный брат этого подтипа иммунных клеток также может стимулировать противоопухолевую иммунную активность - неожиданный результат, учитывая, что этот родственный подтип не участвует в ответах на другие вакцины.
Результаты опубликованы 15 апреля в журнале Nature, предлагая более глубокое понимание того, как иммунная система реагирует на мРНК-вакцинацию, и помогая разработать оптимальную конструкцию противораковой вакцины.
Существует большой интерес к применению подходов к мРНК-вакцинам. использованный во время пандемии COVID-19 для проблемы индуцирования противоопухолевого иммунитета. Анализируя, какие иммунные клетки задействованы и как они координируют ответ, мы предлагаем разработчикам вакцин некоторые дополнительные механистические идеи, которые следует учитывать в их целях оптимизации этих вакцин против опухолевых белков».
Кеннет М. Мерфи, доктор медицинских наук, старший автор, профессор патологии и иммунологии Юджина Опи в Университете медицины Вашингтона.
Мерфи также является научным сотрудником в Онкологическом центре Сайтмана, базирующемся в Barnes-Jewish Hospital и WashU Medicine.
Нетрадиционный иммунный путь
Вакцины на основе мРНК доставляют иммунным клеткам инструкции в виде биомолекул информационной РНК, которые заставляют иммунную систему разрушать клетки, несущие эти белки. Так называемые дендритные клетки производят белковые фрагменты из инструкций мРНК, а Т-клетки - еще одна иммунная клетка - являются теми, для поиска и уничтожения мРНК-вакцин. генерируют уникальные для опухоли фрагменты белка, чтобы Т-клетки уничтожали эти раковые клетки.
cDC1, классическая дендритная клетка 1-го типа, уже давно известна как эффективный учитель, подготавливающий Т-клетки к атаке клеток, инфицированных вирусом. Однако меньше известно о том, как Т-клетки активируются после введения мРНК-вакцины, будь то против вируса или опухоли. В сотрудничестве с соавтором исследования Уильямом Э. Гилландерсом, доктором медицины, профессором Мэри Калвер. В хирургии в WashU Medicine Мерфи и члены его лаборатории использовали мышиные модели, в которых отсутствовал cDC1 или родственный подтип клеток, известный как cDC2, чтобы выяснить роль, которую различные группы дендритных клеток играют в праймировании Т-клеток после вакцинации мРНК от рака.
Гилландерс, врач-ученый и хирург-онколог, который также разработал исследовательскую вакцину против трижды негативного рака молочной железы, лечит пациентов в Онкологическом центре Сайтмана.
В рамках исследования ученые обнаружили, что мыши, иммунизированные мРНК-вакциной, вызывают сильные реакции Т-клеток даже в отсутствие cDC1. Кроме того, они обнаружили, что иммунизированные мыши без cDC1 способны очищать опухоли саркомы — раковые заболевания, которые развиваются в соединительных тканях, таких как жир, мышцы, нервы, кровеносные сосуды, кости и хрящи.
Действительно, их исследование показало, что cDC2 также участвуют в генерации иммунного ответа Т-клеток и предотвращении роста опухоли. Исследование также показало, что Т-клетки, активируемые cDC1 и cDC2, демонстрируют несколько разные молекулярные «отпечатки пальцев». Эти различия могут помочь ученым в разработке более эффективных версий вакцин в будущем.
Аналогично, иммунизированные мыши, у которых отсутствуют cDC2, и мыши, у которых были оба подтипа клеток, вызывали иммунный ответ и подавляли рост опухоли, демонстрируя, что Вакцинация мРНК использует оба подтипа дендритных клеток для остановки рака.
Дальнейшее исследование cDC2 показало, что они активируют Т-клетки посредством аутсорсингового процесса, в котором другие клетки используют инструкции мРНК для создания белка, измельчения его и представления небольших фрагментов на его поверхности. Как только белок обработан и представлен, эти клетки затем передают мембранный комплекс, который удерживает фрагмент на поверхности клетки, к cDC2 для взаимодействия с Т-клетками - посредством уже известного процесса, называемого «перекрестная перевязка».
«Эта работа раскрывает новый способ воздействия мРНК-вакцин на иммунную систему – через cDC1 и cDC2 – что помогает объяснить их силу и дает исследователям конкретные цели для повышения эффективности будущих мРНК-вакцин против рака», — сказал Гилландерс. «Это может улучшить формулировку и дозировку вакцин, потенциально объяснить, почему некоторые пациенты лучше реагируют на вакцины, чем другие, и определить стратегии повышения эффективности вакцин.
