10:55 
Исследователи из Института старения Лейбница – Института Фрица Липмана (FLI) в Йене, Германия, Центра молекулярной биотехнологии (MBC) в Турине и Туринского университета, Италия, обнаружили фундаментальный механизм старения кишечника. В течение жизни в стволовых клетках кишечника накапливается особая форма эпигенетического старения, известная как дрейф АССА. Это приводит к отключению ключевых генов посредством гиперметилирования. Занос распространяется по криптам кишечника и вызван сочетанием возрастного воспаления, ослабления передачи сигналов Wnt и нарушения метаболизма железа, что влияет на активность ферментов, модифицирующих ДНК. Полученные данные дают новое объяснение тому, почему риск колоректального рака увеличивается с возрастом и какие молекулярные процессы при этом задействованы.
Кишечник человека обновляется быстрее, чем любая другая ткань: каждые несколько дней из специализированных стволовых клеток создаются новые клетки. Однако по мере того, как мы становимся старше, в этих стволовых клетках накапливаются эпигенетические изменения. Это химические маркеры на ДНК, которые действуют как переключатели, определяя, какие гены остаются активными.
Исследование, недавно опубликованное в журнале Nature Aging, было проведено международной группой под руководством профессора Франческо Нери из Туринского университета, Италия, и показывает, что изменения в кишечнике не происходят случайно. Скорее, с течением старения развивается определенная закономерность, которую исследователи называют дрейфом ACCA (связанный со старением и раком толстой кишки). «Мы наблюдаем эпигенетический паттерн, который становится все более очевидным с возрастом», - объясняет профессор Нери, бывший руководитель группы Института Лейбница по проблемам старения – Института Фрица Липмана в Йене.
Особенно страдают гены, которые поддерживают баланс в здоровых тканях, в том числе те, которые контролируют обновление эпителия кишечника через сигнальный путь Wnt. Изменения, описываемые как «дрейфующие», можно обнаружить не только в стареющем кишечнике, но и почти во всех исследованных образцах рака толстой кишки. Это говорит о том, что старение стволовых клеток создает среду, способствующую развитию рака.
Лоскутное старение: разные участки тканей поражаются по-разному
Особо примечателен тот факт, что дрейф неравномерно распределяется по всему кишечнику. Каждая кишечная крипта — небольшой трубчатый участок слизистой оболочки кишечника — происходит из одной стволовой клетки. Когда эта стволовая клетка претерпевает эпигенетические изменения, эти изменения принимает на себя весь крипт. Доктор Анна Крепелова объясняет этот процесс следующим образом: «Со временем в ткани развивается все больше и больше областей с более старым эпигенетическим профилем. Благодаря естественному процессу деления крипт эти области постоянно увеличиваются и могут продолжать расти в течение многих лет».
Это объясняет, почему кишечник пожилых людей содержит настоящую лоскутную смесь крипт, которые остались молодыми, и других, которые значительно состарились, и почему определенные области особенно восприимчивы к образованию большего количества дегенерированных клеток, что способствует развитию рака. рост.
Нарушение метаболизма железа отключает системы восстановления
Почему происходит такой дрейф? Исследователи показали, что старые клетки кишечника поглощают меньше железа, но в то же время выделяют больше железа. Это уменьшает количество доступного железа (II) в ядре клетки, которое служит кофактором для ферментов ТЕТ (транслокация десять-одиннадцать). Эти ферменты обычно защищают от избыточного метилирования ДНК, но если в клетке недостаточно железа, они не могут должным образом выполнять свою работу. Избыточное метилирование ДНК больше не разрушается.
Когда в клетках недостаточно железа, на ДНК остаются дефектные метки. И клетки теряют способность удалять эти метки».
Д-р Анна Крепелова, Институт Лейбница по старению - Институт Фрица Липмана (FLI)
Это имеет своего рода эффект домино: по мере снижения активности TET накапливается все больше и больше метилирований ДНК, и важные гены отключаются; они «замолкают». Это может еще больше ускорить эпигенетический дрейф.
Воспаление и нарушение передачи сигналов Wnt ускоряют старение
Исследовательская группа также смогла продемонстрировать, что легкие воспалительные процессы в кишечнике, связанные со старением, еще больше усиливают этот механизм. Воспалительные сигналы изменяют распределение железа в клетке и создают нагрузку на метаболизм. В то же время передача сигналов Wnt также ослабляется - сигнальный путь, который важен для поддержания активности и функциональности стволовых клеток.
Такое сочетание дефицита железа, воспаления и потери передачи сигналов Wnt действует как «ускоритель» эпигенетического дрейфа. в результате процесс старения в кишечнике может начаться раньше и распространяться быстрее, чем считалось ранее.
На дрейф старения можно влиять
Несмотря на сложность механизма, исследование также дает обнадеживающие результаты. Исследователям удалось замедлить или частично обратить вспять эпигенетический дрейф в органоидных культурах — миниатюрных моделях кишечника, выращенных из стволовых клеток кишечника — путем восстановления импорта железа или специфической активации сигнального пути Wnt.
