Терапия иммунных клеток с редактированием генома обещает помочь в лечении агрессивного рака крови

Новый новаторский метод лечения с использованием иммунных клеток с отредактированным геномом, разработанный учеными из UCL (Университетский колледж Лондона) и больницы Грейт-Ормонд-Стрит (GOSH), показал многообещающие результаты, помогая детям и взрослым бороться с редкой и агрессивной формой рака крови, называемой острым лимфобластным лейкозом Т-клеток (T-ALL).

Первая в мире генная терапия (BE-CAR7) использует иммунные клетки с измененными основаниями для лечения ранее неизлечимый Т-клеточный лейкоз и помочь пациентам достичь ремиссии, давая новую надежду семьям, столкнувшимся с этим агрессивным раком. Редактирование оснований — это усовершенствованная версия технологии CRISPR, которая может точно изменять отдельные буквы кода ДНК внутри живых клеток.

В 2022 году исследователи из GOSH и UCL провели первое в мире лечение, созданное с использованием «редактирования оснований», 13-летней девочке из Лестера, Алисе. 

Теперь еще восемь детей и двое взрослых прошли лечение в GOSH и больнице Королевского колледжа (KCH).

Результаты клинического исследования были опубликованы в New England Journal of Medicine и представлены на 67-м ежегодном собрании Американского гематологического общества. Ключевые результаты исследования включают:

• 82% пациентов достигли очень глубокой ремиссии после BE-CAR7, что позволило им перейти к трансплантации стволовых клеток без каких-либо заболеваний.
• 64% остаются здоровыми, причем первые пациенты в настоящее время не болеют и не получают лечения в течение трех лет.
• Ожидаемые побочные эффекты, включая низкие показатели крови, синдром высвобождения цитокинов и сыпь, были терпимыми, при этом наибольший риск возникал из-за вирусных инфекций до появления иммунитета. выздоровел

Новая технология

Иммунотерапия с использованием CAR-T-клеток недавно стала доступной для лечения нескольких типов рака крови. Эта терапия использует иммунные клетки, называемые Т-клетками, и модифицирует их, чтобы на их поверхности были специфические белки, называемые химерными антигенными рецепторами (CAR). CAR могут распознавать и нацеливаться на определенные «флаги» на поверхности раковых клеток, а затем Т-клетки могут уничтожить эту раковую клетку. Разработка CAR Т-клеточной терапии лейкемии, которая сама по себе возникла из аномальных Т-клеток, была сложной задачей.

Т-клетки BE-CAR7 создаются с использованием базового редактирования, нового поколения редактирования генома, которое позволяет избежать разрезания ДНК и снижает риск хромосомного повреждения. С использованием систем управления CRISPR были проведены очень точные химические реакции для изменения отдельных букв кода ДНК с целью модификации Т-клеток. Как сообщалось в 2022 году, эти сложные изменения ДНК создали сохраняемые банки «универсальных» CAR Т-клеток, которые могут обнаруживать и атаковать Т-клеточную лейкемию при введении пациентам. 

«Универсальные» CAR Т-клетки в этом исследовании были получены из лейкоцитов здорового донора, а инженерные этапы были предприняты в чистом помещении больницы Грейт-Ормонд-стрит с использованием специально изготовленной РНК, мРНК и лентивирусного вектора в автоматизированном процессе, ранее разработанном исследовательской группой. Этими шагами были: 

• Удаление существующих рецепторов, чтобы Т-клетки донора можно было хранить и использовать без сопоставления с реципиентом – сделать их «универсальными». 
• Удаление «флага» под названием CD7, который идентифицирует их как Т-клетки (маркер Т-клеток CD7). Без этого шага Т-клетки, запрограммированные убивать Т-клетки, в конечном итоге просто уничтожат продукт посредством «дружественного огня». 
• Удаление второго «флага» под названием CD52. Это делает отредактированные клетки невидимыми для одного из сильных препаратов антител, вводимых пациентам для подавления их иммунной системы. 
• Добавление химерного антигенного рецептора (CAR), который распознает флаг CD7 Т-клеток на лейкозных Т-клетках. Инвалидный вирус добавил в клетки дополнительный код ДНК, чтобы они стали вооруженными против CD7, распознавали Т-клеточный лейкоз и борлись с ним. 

Когда пациенту вводятся CAR Т-клетки с отредактированным основанием, они быстро находят и уничтожают все Т-клетки в организме, включая лейкемические Т-клетки. Если лейкемия будет уничтожена в течение четырех недель, иммунная система пациента восстанавливается с помощью трансплантата костного мозга в течение нескольких месяцев. 

«Ранее мы показывали многообещающие результаты с помощью точного редактирования генома у детей с агрессивным раком крови, и это большее количество пациентов подтверждает влияние этого типа лечения», — сказал профессор Васим Касим, который руководил исследованием и является профессором клеточной и генной терапии в UCL и почетным консультантом-иммунологом в GOSH. «Мы показали, что универсальные или «готовые» CAR Т-клетки с отредактированной базой могут выявлять и уничтожать очень резистентные случаи CD7+ лейкемии».

Он также добавил: «Многие команды были задействованы в больницах и университетах, и все рады, что пациенты излечивают свою болезнь, но в то же время глубоко помнят, что для некоторых детей результаты оказались не такими, на которые надеялись. Это интенсивное и трудное лечение – пациенты и семьи были щедры, признавая важность обучения, а также возможно из каждого опыта