18:00 
Когда большинство из нас думает о ДНК, мы имеем смутное представление о том, что она состоит из генов, которые придают нам наши физические особенности, особенности поведения и поддерживают работу наших клеток и органов.
Но лишь небольшой процент нашей ДНК – около 2% – содержит наши 20 000 с лишним генов. Остальные 98%, давно известные как некодирующий геном, или так называемая «мусорная» ДНК, включают в себя множество переключателей, которые контролируют, когда и насколько сильно экспрессируются гены.
Теперь исследователи из Университета Нового Южного Уэльса в Сиднее определили переключатели ДНК, которые помогают контролировать работу астроцитов — это клетки мозга, которые поддерживают нейроны и, как известно, играют роль в болезни Альцгеймера.
В исследовании, опубликованном сегодня в Nature Нейронауки, исследователи из Школы биотехнологии и биомолекулярных наук Университета Нового Южного Уэльса описали, как они протестировали около 1000 потенциальных переключателей – цепочек ДНК, известных как энхансеры – в человеческих астроцитах, выращенных в лаборатории. Энхансеры могут располагаться очень далеко от гена, который они контролируют, иногда за сотни тысяч букв ДНК, что затрудняет их изучение.
Команда использовала CRISPRi — инструмент, который позволяет отключать небольшие участки ДНК, не разрезая их, в сочетании с секвенированием одноклеточной РНК, которое измеряет экспрессию генов в отдельных клетках. Такой подход позволил им проверить функцию почти 1000 энхансеров одновременно.
"Мы использовали CRISPRi, чтобы отключить потенциальные энхансеры в астроцитах, чтобы увидеть, изменило ли это экспрессию генов", - говорит ведущий автор доктор Николь Грин.
"И если это так, то мы знали, что нашли функциональный энхансер и затем могли выяснить, какой ген или гены - он контролирует. Именно это произошло примерно со 150 потенциальными энхансерами, которые мы использовали. И что поразительно, большая часть этих функциональных энхансеров контролирует гены, вовлеченные в болезнь Альцгеймера».
Переход от 1000 кандидатов к 150 реальным переключателям резко сужает область, в которой ученым приходится искать ключ к разгадке генетики болезни Альцгеймера в некодирующем геноме.
«Эти результаты показывают, что аналогичные исследования на других типах клеток мозга необходимы, чтобы выделить функциональные энхансеры в обширном пространстве некодирующая ДНК"
Читая между строк
Профессор Ирина Войнеагу, курировавшая исследование, говорит, что результаты дают исследователям каталог областей ДНК, который может помочь интерпретировать результаты других генетических исследований.
"Когда исследователи ищут генетические изменения, которые объясняют такие заболевания, как гипертония, диабет, а также психиатрические и нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, мы часто в конечном итоге обнаруживаем изменения, находящиеся вне организма. генов очень много, но между ними", - говорит она.
Эти "промежуточные" области - это энхансеры, которые ее команда сейчас протестировала непосредственно на астроцитах человека, выяснив, какие из них действительно контролируют важные гены мозга.
"Мы пока не говорим о методах лечения. Но вы не сможете разработать их, если сначала не поймете схему подключения - более глубокое представление о схеме генного контроля. астроциты."
От генных переключателей к искусственному интеллекту
Испытание почти тысячи энхансеров в лаборатории было кропотливой работой. И это первый случай, когда CRISPRi-скрин энхансеров такого масштаба был проведен в клетках головного мозга. Но теперь, когда уже проделана основная работа, данные можно использовать для обучения компьютерных инструментов прогнозированию того, какие потенциальные энхансеры являются настоящими переключателями, что потенциально сэкономит годы экспериментального времени.
"Этот набор данных может помочь компьютерным биологам проверить, насколько хорошо их модели прогнозирования предсказывают функцию энхансера", - говорит профессор Войнеагу.
На самом деле, команда Google DeepMind уже использует набор данных для сравнения своей последней модели глубокого обучения под названием AlphaGenome, - добавляет она.
Потенциальные инструменты для генной терапии
Поскольку специфические энхансеры активны только в определенных типах клеток, нацеливание на них может позволить точно контролировать экспрессию генов в астроцитах, не затрагивая нейроны или другие клетки головного мозга.
"Хотя это еще не близко к использованию в клинике - и еще предстоит много работы, прежде чем эти открытия смогут привести к лечению - существует явный прецедент", - говорит профессор Войнеагу.
"Первое редактирование генов препарат, одобренный для лечения заболевания крови – серповидноклеточной анемии, – нацелен на специфический для определенного типа клеток энхансер».
Доктор Грин добавляет, что исследования энхансеров ДНК являются многообещающим направлением в точной медицине.
«Это то, на что мы хотим обратить более глубокое внимание: выяснить, какие энхансеры мы можем использовать для включения или выключения генов в одном типе клеток мозга, причем очень контролируемым образом», – говорит она.
