05:00 
В течение многих лет исследователи ETH исследовали молекулярный комплекс, который играет ключевую роль в синтезе белка. Теперь они обнаружили, что этот комплекс также выполняет важнейшую функцию, обеспечивая правильную обработку и «упаковку» нашей ДНК.
Протеиновые фабрики в наших клетках – так называемые рибосомы – выполняют главную задачу: во время процесса, известного как трансляция, аминокислоты соединяются вместе в соответствии с информационной РНК, образуя растущую пептидную цепь, которая позже сворачивается в функциональный белок.
Однако, прежде чем новый белок сможет начать сворачиваться, его необходимо обработать и транспортировать в нужное место внутри клетки. Как только он выходит из рибосомы, ферменты могут удалить его исходную аминокислоту, присоединить небольшие химические группы или определить, в какие клеточные компартменты следует направить белок. Эти действия уже происходят во время трансляции и необходимы для правильного функционирования большинства белков. А для этого нужен координатор.
Что такое NAC и почему это важно?
Этот координатор представляет собой белковый комплекс, известный специалистам как возникающий полипептид-ассоциированный комплекс (NAC). Без NAC эти ранние модификации становятся неэффективными или ошибочными.
С момента его открытия около 30 лет назад функции NAC оставались неясными. Однако недавняя работа лаборатории биолога ETH Ненада Бана показывает, как NAC регулирует созревание белка, привлекая определенные ферменты именно тогда и там, где они необходимы.
NAC находится точно в том месте, где вновь синтезированные полипептидные цепи выходят из рибосомы, что делает его идеальным местом для координации самых ранних этапов обработки.
NAC состоит из двух белков, которые образуют центральное шаровидное ядро ??с четырьмя очень гибкими отростками, что на молекулярном уровне придает ему вид осьминога. Одно из этих плеч прикрепляет NAC к рибосоме. Остальные три могут связывать широкий спектр ферментов и других молекулярных факторов, участвующих в производстве белков, включая молекулу, которая направляет белки специально для встраивания в мембраны.
Захват нужных ферментов в нужный момент
Но это еще не все, на что способен NAC. В своем новом исследовании, только что опубликованном в журнале Science Advances, Бан и его коллеги из университетов Констанца, Германия, и Калифорнийского технологического института раскрывают ранее неизвестную функцию: как NAC обеспечивает правильную химическую модификацию гистонов H4 и H2A, пока они еще синтезируются.
Гистоны — это небольшие, многочисленные белки, которые должны быстро вырабатываться, когда клетки готовятся к делению. Восемь гистонов собираются в так называемые нуклеосомы, вокруг которых ДНК обертывается и тем самым уплотняется. Химическая модификация этих белков во время их синтеза имеет решающее значение для правильного функционирования хромосом, а ошибки могут способствовать развитию таких заболеваний, как рак.
В своем исследовании исследователи показывают, что NAC переносит в рибосому два фермента, чтобы сначала удалить первую аминокислоту из белка-гистона, а затем модифицировать вновь обнаженный конец с помощью ацетильной химической группы. Поскольку гистоны собираются очень быстро, эти два этапа обработки должны происходить в правильной последовательности и почти мгновенно.
"Для гистонов временной интервал для модификаций невероятно узок, потому что их белковые цепи очень короткие", - объясняет первый автор Денис Юдин, аспирант лаборатории Ненада Бана. «NAC гарантирует, что нужный фермент окажется в нужном месте и в нужное время».
Структурные данные открывают возможности для терапии
Другие исследования показывают, что фермент NatD, который модифицирует белки гистонов с ацетильной группой, часто вырабатывается в избытке при определенных типах рака, изменяя регуляцию генов и способствуя росту опухоли. Таким образом, контроль NAC над доступом фермента NatD к рибосоме может дать новое понимание биологии опухолей.
Подробная структурная информация о NAC и ферментах, которые он рекрутирует, в том числе о том, как NatD связывается с одним из гибких плеч NAC, может открыть новые терапевтические стратегии. К ним относятся препараты, которые блокируют поверхность взаимодействия NatD или предотвращают ее участие в трансляции рибосом. Эти результаты также могут принести пользу другим заболеваниям, возникающим в результате неправильной обработки во время текущего перевода.
Фундаментально измененное понимание биосинтеза белка
Новые открытия меняют наш взгляд на синтез белка. Они показывают, насколько скоординированы и динамичны процессы в рибосоме, и как небольшой комплекс на выходе из туннеля задает темп для значительной части производства белка в наших клетках».
Ненад Бан, факультет биологии, Институт молекулярной биологии и биофизики, ETH Z?rich
Эти открытия также означают, что будущие усилия по достижению более глубокого понимания формирования белка должны обязательно учитывать функцию NAC
