07:00 
Мобильные элементы — это участки ДНК, которые могут перемещаться по геному. Многие из этих последовательностей ДНК возникли давным-давно, когда вирусы внедрили свой генетический материал в геномы наших предков во время заражения. Сегодня эти вирусные мобильные элементы составляют около 8-10% генома млекопитающих.
Когда-то игнорировали как "мусорную" ДНК, теперь мы знаем, что многие мобильные элементы играют важную роль влияя на то, как гены включаются и выключаются, особенно на ранних стадиях развития. Они играют различную полезную и вредную роль в организме, например, некоторые помогают регулировать нормальные иммунные реакции, в то время как другие могут нарушать работу генов и способствовать развитию таких заболеваний, как рак.
Центральный переключатель в раннем развитии
Последнее исследование, под руководством д-ра Мишель Перчард, руководителя группы хроматина и развития в LMS и бывшего постдокторанта доктора Пола Чаммаса, сосредотачивается на вирусном мобильном элементе под названием MERVL. Этот элемент становится высокоактивным в течение короткого промежутка времени, когда эмбрион мыши достигает двухклеточной стадии – момента, когда оплодотворенная яйцеклетка разделяется на две клетки и впервые включает собственный геном. Клетки в этом состоянии считаются «тотипотентными», то есть они могут генерировать все типы клеток эмбриона и внеэмбриональных тканей, таких как плацента.
MERVL действует как центральный переключатель, активирующий большую сеть генов, специфичных для двухклеточной стадии развития – но точный вклад не совсем понятен.
Распутывание сети
Чтобы выяснить роль MERVL, команда использовала метод генной манипуляции под названием активация CRISPR, чтобы включить элементы MERVL в эмбриональных стволовых клетках мыши, чтобы имитировать то, что происходит в двухклеточных эмбрионах. В клетках, где был активирован только MERVL, клетки выглядели так, как будто они лишь частично были похожи на клетки 2-клеточной стадии, но они все же имели несколько характеристик тотипотентности. Исследователи описали это промежуточное состояние как «промежуточный фенотип». Они показали, что одной только активации MERVL достаточно для создания тотипотентных функций на раннем эмбриональном развитии.
Мобильные элементы не плохие парни
MERVL активируется фактором транскрипции (белком, который помогает генам включаться и выключаться), под названием Dux. Хотя Дукс важен для включения программы развития двух клеток, когда он активен слишком долго, он становится токсичным для клеток и вызывает их гибель.
Чтобы определить, играет ли MERVL роль в этих вредных эффектах, команда использовала ту же систему CRISPR для активации Dux, который, как они обнаружили, активировал MERVL, а также множество других генов. В этом случае они обнаружили, что Дукс активирует белок, который вызывает гибель клеток, называемый Noxa. Это подтвердило, что за некоторые негативные воздействия на клетки отвечает Дукс, а не МЕРВЛ.
"Благодаря возможности сравнивать то, что происходит в этих разных контекстах, мы видим, что мобильные элементы в данном случае не являются плохими парнями, – говорит Пол, – и мы успешно начали различать некоторые различные роли, которые различные части сети играют на ранних стадиях разработки".
Последствия мышечной атрофии
Человеческая версия Dux называется DUX4. Хотя это, вероятно, имеет решающее значение для раннего развития, после этого момента его необходимо отключить навсегда. Определенные генетические мутации вызывают аномальную активацию DUX4 у взрослых, что приводит к заболеванию, называемому лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия (ЛЛПД). У этих пациентов DUX4 вызывает такие проблемы, как гибель клеток в мышцах, что приводит к прогрессирующей слабости и истощению.
Когда команда изучала DUX4 в человеческих клетках, они обнаружили, DUX4 также повышает уровень человеческой NOXA. Интересно, что когда они изучили образцы пациентов, они увидели, что у пациентов с наиболее тяжелыми формами заболевания были самые высокие уровни NOXA.
Это предполагает, что NOXA может быть потенциальной терапевтической мишенью для этого заболевания.
