14:00 
Важные одобренные FDA лекарства для лечения ВИЧ и рака могут спасти жизни, но они сопряжены со своими рисками. Известно, что некоторые лекарства, используемые в клинических целях, вызывают неврологические побочные эффекты почти у половины пациентов, начиная от спутанности сознания и проблем с памятью и заканчивая необратимым повреждением нервов. Камаль Сеневиратне, доцент кафедры химии и биохимии, изучал, как именно эти препараты вредят мозгу, пытаясь смягчить их негативное воздействие.
В прошлом году лаборатория Сеневиратне опубликовала первое исследование, выявило нарушения метаболизма липидов в мозге в ответ на препарат эфавиренз, принимаемый против ВИЧ. Исследование начало показывать, как препарат нарушает баланс липидов в определенных областях мозга.
Теперь Фонд исследования стволовых клеток штата Мэриленд (MSCRF) предоставил Сеневиратне грант в размере 350 000 долларов США на продолжение этого многообещающего направления работы. Он и его студенты будут исследовать, как используемые в настоящее время лекарства, такие как эфавиренз, долутегравир (еще один препарат против ВИЧ) и обычный химиотерапевтический агент (оксалиплатин), могут с течением времени повреждать клетки головного мозга.
Нав Фулара, доктор философии. кандидат в лаборатории Сеневиратне, был первым автором статьи 2024 года и снова возьмет на себя ведущую роль в предстоящей работе вместе с другими аспирантами и студентами UMBC.
От «что» к «как»
Работа, поддерживаемая новым грантом, будет основана на сотрудничестве Сеневиратне с неврологом Джинчонгом Сюй из Университета Джонса Хопкинса, который работает с нервными клетками человека. Исследовательская группа проведет испытания на миниатюрных человеческих «органоидах мозга» — кластерах клеток человеческого мозга, выращенных в лаборатории из стволовых клеток. Органоиды имитируют физиологию человеческого мозга гораздо лучше, чем модели на животных.
"Исследования на животных полезны, но существуют серьезные ограничения из-за видовых различий. Получить ткани человеческого мозга чрезвычайно сложно", - говорит Сеневиратне. «Вот почему наше сотрудничество с доктором Сюй изменило правила игры. С помощью органоидов мы наконец увидим, как эти лекарства ведут себя в тканях человеческого мозга».
Подход с высоким разрешением, который лаборатория Сеневиратне использовала в своей статье 2024 года, визуализирует молекулы непосредственно в неповрежденных тканях, тогда как другие методы требуют измельчения образцов. Этот метод, тип масс-спектрометрической визуализации (MSI), называемый MALDI MSI, позволяет исследователям определять не только то, сколько различных типов молекул присутствует в мозге, но и где именно.
Сеневиратне и его коллеги будут использовать этот метод в сочетании с протеомикой — крупномасштабным исследованием всех белков в клетке или ткани — в своей работе, финансируемой MSCRF, чтобы точно отслеживать, куда лекарства и продукты их распада перемещаются внутри органоидов мозга и как они нарушают липидный баланс мозга. Липиды необходимы клеткам мозга для общения и выживания, поэтому, когда их функция нарушается, клетки мозга могут погибнуть, способствуя долгосрочной нейродегенерации.
«Мы хотим понять, «как» лежит в основе повреждения», — говорит Сеневиратне. «Если мы сможем определить точные молекулярные предупреждающие признаки, врачи и фармацевтические компании однажды смогут проверять новые лекарства на ранних стадиях их разработки, чтобы помочь избежать этих рисков».
Целостный подход
Подход команды намеренно целостный, охватывая не только липиды, но и другие метаболиты и ключевые белки. Например, исследование 2024 года показало, что эфавиренц нарушает уровень церамидов, класса липидов. Церамидсинтазы являются ключевыми белками, которые производят структурно разнообразные церамиды, поэтому в своей предстоящей работе исследователи будут отслеживать изменения в экспрессии церамидсинтазы в различных типах клеток головного мозга в органоидах. Они надеются раскрыть более широкие молекулярные пути, на которые влияют лекарства, и выявить потенциальные ранние биомаркеры нейротоксичности.
Меня движут научные вопросы, а не какой-то один метод. Мы будем использовать любые инструменты — визуализацию, протеомику, молекулярную биологию, биохимический анализ — давайте ответим на них».
Камаль Сеневиратне, доцент кафедры химии и биохимии
Объединив MALDI MSI высокого разрешения и протеомику с органоидами человеческого мозга, которые содержат полное окружение нервных клеток, проект предлагает весьма актуальную картину повреждений, вызванных лекарствами, помогая преодолеть разрыв между научными открытиями и пациентом. Результаты.
Грант также открывает путь для будущего воздействия. Частью цели MSCRF является поощрение передачи технологий, а это означает, что открытия могут в конечном итоге привести к созданию стартап-компании и новым инструментам для фармацевтической промышленности.
«Эта поддержка позволяет нам превратить многообещающую науку во что-то, что действительно может помочь людям», — говорит Сеневиратне. «В конечном итоге мы надеемся дать врачам лучшие способы защиты мозга при лечении смертельных заболеваний.
