09:00 
Иммунные клетки, называемые В-клетками, вырабатывают антитела, которые борются с вторжением бактерий, вирусов и других чужеродных веществ. Во время подготовки к этой битве В-клетки временно возвращаются в более гибкое или пластичное состояние, подобное стволовым клеткам, в лимфатических узлах, согласно новому доклиническому исследованию исследователей Weill Cornell Medicine. Результаты могут помочь объяснить, сколько лимфом развивается из зрелых В-клеток, а не из стволовых клеток, как это делают многие другие виды рака, и помочь исследователям в разработке более эффективных методов лечения.
Исследование, опубликованное 29 декабря в Nature Cell Biology, раскрывает парадокс: по мере того, как зрелые В-клетки готовятся к производству антител, высокоспециализированному процессу, они временно приобретают пластичность, особенность, обычно предназначенную для неспециализированных стволовых клеток. Они делают это, частично стирая свои особенности В-клеток и активируя стволоподобные программы, которые обычно подавляются в зрелых дифференцированных клетках. Это эпигенетические изменения, то есть упаковка ДНКрегулируется для регулирования активности генов без изменения самой генетической информации. Таким образом, клетки могут включать или выключать эти изменения по мере необходимости.
«Лимфомы в основном обусловлены генетическими мутациями, но наше исследование показывает, что некоторые из этих мутаций могут воспользоваться этой эпигенетической пластичностью, чтобы стимулировать рост и пригодность опухоли», - сказала д-р Эффи Апостолоу, доцент молекулярной биологии в медицине и член Онкологического центра Сандры и Эдварда Мейера в Weill Cornell Medicine.
Доктор Лорианна Скурзик, бывший преподаватель молекулярной биологии в медицине, также возглавляла работу в сотрудничестве с доктором Ари Мельником, адъюнкт-профессором медицины в Weill Cornell Medicine и директором Научно-исследовательского института лейкемии им. Хосепа Каррераса в Барселоне.
В-клеточный фонтан молодости
После того, как В-клетки сталкиваются с антигеном, вокруг них в лимфатических узлах образуется специальная среда, называемая зародышевым центром, в которой tцикл между двумя зонами: в одной зоне, называемой темной зоной, В-клетки быстро делятся и мутируют, образуя случайный массив антител; затем они перемещаются в другую зону, называемую светлой зоной, где они перестают делиться и конкурируют за отбор из хелперных Т-клеток, чтобы либо сформировать секретирующие антитела клетки, либо В-клетки памяти, долгоживущие клетки, которые помогают организму запомнить антиген, с которым он столкнулся. Если В-клетки не выбраны ни для одного из этих вариантов, они будут подвергаться апоптозу (запрограммированной смерти) или незначительная фракция будет рециркулировать для дополнительных раундов пролиферации, мутации и отбора.
Эти быстрые и разнонаправленные изменения необычны для нормальных зрелых клеток и побудили команду доктора Апостолоу предположить, что В-клетки могут возвращаться в состояние, подобное стволовым клеткам, во время процесса.
Мы знаем, что эти В-клетки являются зрелыми и терминально дифференцированными, но у них есть черты, напоминающие стволовые клетки. Это идет вразрез с центральнымgma, что клетки теряют свою пластичность и стволовость по мере развития."
Д-р Эффи Апостолоу, Weill Cornell Medicine
Команда использовала строгие функциональные методы для проверки пластичности этих клеток и обнаружила, что действительно В-клетки зародышевого центра имеют значительно более высокую способность перепрограммироваться в состояние, подобное стволовым клеткам, по сравнению с другими зрелыми В-клетками. Дальнейшее исследование показало, что только небольшое подмножество В-клеток зародышевого центра, те, которые получают помощь Т-клеток, приобретают эту пластичность, доказывая, что этот процесс жестко регулируется. Действительно, используя различные средства для модуляции связи между В-клетками и Т-клетками, команда могла бы повысить или снизить пластичность В-клеток.
Используя одноклеточные методы, д-р Скурзич обнаружил, что В-клетки, которые взаимодействовали с хелперными Т-клетками, демонстрировали сниженную экспрессию В-клеточно-специфических генов, ослабляя их В-клеточную идентичность, в то время как они повторно активировали стволовые и прогенитор-подобные программы и регуляторные элементы,обычно подавляются во время развития. В другом эксперименте исследователи удалили белок под названием гистон H1, который обычно мутирует у пациентов с лимфомой и обычно удерживает хроматин плотно упакованным внутри В-клеток. Они наблюдали «раскрытие» хроматина и повышенную пластичность всех В-клеток зародышевого центра, независимо от их взаимодействия с хелперными Т-клетками. «Этот результат показывает, что может быть несколько путей к этой пластичности», - сказал доктор Скурзич.
Затем команда изучила ассоциации с пациентами с лимфомой. «Все сигнатуры, которые мы определили для этого высокопластичного состояния, по-видимому, еще больше активируются у многих пациентов с лимфомой, и они коррелируют с худшими прогнозами», - сказал д-р Апостолоу. «Мы считаем, что нормальная, жестко регулируемая пластичность во время иммунной реакции может быть нарушена определенными мутациями для стимулирования лимфомагенеза или улучшения физической формы.« Мутации в гистоне H1 являются одним из таких примеров.
В настоящей работе освещаются перспективные и целевые молекулы и пути, участвующие в пластичности В-клеток. В конечном счете, выявление механизмов, участвующих в пластичности В-клеток зародышевого центра, и их функциональных связей с мутациями лимфомы может помочь исследователям найти биомаркеры, указывающие, какие пациенты будут лучше реагировать на терапию.
