06:00 
Ученые из филиала Института исследования рака имени Людвига Принстонского университета выявили новые механизмы, с помощью которых метаболическое производное витамина А — полностью транс-ретиноевая кислота — ставит под угрозу как нормальный противораковый иммунный ответ организма, так и, в другом контексте, эффективность многообещающего типа противораковой вакцины. Роль метаболитов витамина А, также известных как ретиноиды, уже давно является спорной как для здоровья, так и для болезней. Результаты, описанные в двух публикациях, помогают разрешить этот спор и разработать первые лекарства-кандидаты, отключающие биохимический сигнальный путь, который они задействованы в клетках.
Одно исследование, опубликованное в текущем выпуске журнала Nature Immunology под руководством Ибиня Канга из Людвига Принстона и аспиранта Цао Фана, описывает, как ретиноевая кислота, вырабатываемая дендритными клетками иммунной системы (ДК), изменяет их, вызывая опасную толерантность. опухолей. Эта толерантность, как показывают исследователи, снижает эффективность многообещающих методов иммунотерапии, известных как вакцины на основе дендритных клеток. Они также сообщают о разработке и доклинической оценке препарата-кандидата, который ингибирует выработку ретиноевой кислоты как раковыми клетками, так и ДК. Соединение KyA33 не только повышает эффективность вакцин DC в доклинических исследованиях, но и обещает стать независимым средством иммунотерапии рака.
Второе исследование, проведенное бывшим аспирантом лаборатории Канга Марком Эспозито и недавно опубликованное в журнале iScience, описывает рациональный дизайн и доклиническую разработку лекарств, которые ингибируют выработку ретиноевой кислоты и таким образом отключают ретиноид. сигнализация. Хотя ретиноиды известны ученым уже более столетия, попытки разработать жизнеспособные лекарства для блокирования их передачи сигналов до сих пор не увенчались успехом. Процесс открытия лекарств, разработанный в этом исследовании, послужил основой для создания KyA33.
"В совокупности наши результаты показывают широкое влияние ретиноевой кислоты на ослабление жизненно важных иммунных реакций на рак", - сказал Канг. «Исследуя это явление, мы также решили давнюю проблему фармакологии, разработав безопасные и селективные ингибиторы передачи сигналов ретиноевой кислоты, и провели доклиническое подтверждение концепции их использования в иммунотерапии рака».
Смертельная толерантность
Ретиноевая кислота вырабатывается ферментом, известным как ALDH1a3, который часто сверхэкспрессируется в раковых клетках человека, или его родственным братом ALDH1a2 в определенных подтипах DC.
Молекула активирует рецептор в ядре клетки, чтобы инициировать молекулярный сигнальный каскад, который изменяет экспрессию генов. Известно, что его продукция ДК индуцирует выработку иммунных клеток, известных как регуляторные Т-клетки (Treg), в кишечнике, которые сдерживают потенциально опасные аутоиммунные реакции. Однако его влияние на сами ДК не было известно.
ДК, пожалуй, наиболее известны своей важной ролью в организации защитных иммунных реакций. DC патрулируют тело в поисках признаков инфекции и рака. При обнаружении таких угроз эти странствующие клетки обрабатывают и представляют фрагменты связанных с заболеванием белков или антигенов для активации Т-клеток, которые затем нацелены на больные и раковые клетки.
Вакцины против рака ДК обычно производятся путем генерации ДК из их предшественников в крови. Эти незрелые клетки крови сначала выделяют у пациента, а затем выращивают в лабораторных культурах в присутствии раковых антигенов из опухоли этого пациента. Ожидается, что такие «примированные» дендритные клетки должны вызывать мощные противоопухолевые реакции при передаче обратно пациенту.
Проблема в том, что зачастую они этого не делают, хотя исследователи добились значительных успехов в определении подходящих раковых антигенов для использования в таких целях. Фанг, Канг и коллеги, в том числе Эспозито и директор Принстонского филиала Джошуа Рабиновиц, выяснили, почему это так.
«Мы обнаружили, что в условиях, обычно используемых для производства вакцин DC, дифференцирующиеся дендритные клетки начинают экспрессировать ALDH1a2, производя высокие уровни ретиноевой кислоты», — сказал Фанг. «Ядерный сигнальный путь, который он активирует, затем подавляет созревание ДК, уменьшая способность этих клеток запускать противоопухолевый иммунитет. Этот ранее неизвестный механизм, вероятно, способствует в значительной степени субоптимальной эффективности ДК и других противораковых вакцин, что неоднократно наблюдалось в клинических испытаниях».
Что еще хуже, ретиноевая кислота, секретируемая ДК, также способствует развитию макрофагов, которые менее эффективны, чем ДК, в борьбе с раковыми клетками. Накопление этих клеток вместо ДК еще больше подрывает эффективность вакцин ДК.
Исследователи показывают, что генетическое нарушение экспрессии ALDH1a2 или его фармакологическое ингибирование с помощью KyA33 восстанавливает созревание и противоопухолевую функцию ДК. Вакцины DC, приготовленные в присутствии KyA33, вызывают сильные антигенспецифические иммунные реакции, задерживая возникновение опухолей на мышиных моделях меланомы и замедляя их прогрессирование.
