18:00 
Показано, что генетическая мутация, передаваемая от матери к детям в семьях, страдающих шизофренией, полностью подавляет рецептор мозга, на который фармацевтические компании стремятся нацелиться с помощью новых лекарств. Исследователи из Университета Флиндерса, публикующие свои рецензируемые результаты в журнале Геномная психиатрия, демонстрируют, что это единственное изменение аминокислоты превращает следовой аминоассоциированный рецептор 1 (TAAR1) из функционирующего клеточного привратника в молекулярный тупик.
Это открытие выходит далеко за рамки фундаментальной науки. Несколько фармацевтических компаний вложили значительные средства в лекарства, нацеленные на TAAR1, при этом один кандидат, улотаронт, получил в 2019 году статус прорывной терапии от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США. Позже этот же препарат не прошел два клинических испытания фазы III. Могут ли генетические варианты, такие как C182F, объяснить, почему некоторые пациенты реагируют на эти новые методы лечения, а другие нет?
Научная проблема
Шизофрения остается одним из самых неприятных состояний психиатрии. Затрагивая примерно 1% населения мира, оно разрушает жизни посредством галлюцинаций, бреда, социальной изоляции и снижения когнитивных функций. Современные лекарства, которые в первую очередь нацелены на дофаминовые рецепторы, помогают многим пациентам, но заставляют других бороться с постоянными симптомами или непереносимыми побочными эффектами.
TAAR1 стал многообещающей альтернативной мишенью, поскольку он модулирует передачу сигналов дофамина, не блокируя напрямую дофаминовые рецепторы. Думайте об этом как о регулировке ручки громкости, а не о выдергивании провода динамика. Рецептор реагирует на следы аминов, естественных молекул в мозге, которые регулируют системы нейротрансмиттеров. Когда TAAR1 функционирует правильно, он помогает поддерживать то, что ученые называют «дофаминергическим тонусом», — сбалансированное состояние активности дофамина.
Но что происходит, когда сам TAAR1 нарушается? Предыдущее исследование выявило вариант C182F в индийской семье, где у матери и двоих ее детей развилась шизофрения. Незатронутые братья и сестры не имели такой мутации. Эта заманчивая генетическая цепочка предполагала причинно-следственную связь, однако никто не проверял, действительно ли этот вариант нарушил функцию рецептора.
Методологическое глубокое погружение
Доктор. Прамод К. Наир и его команда из Университета Флиндерса разработали многоуровневое исследование, сочетающее клеточную биологию с вычислительной физикой. Они создали три экспериментальных условия: клетки, экспрессирующие только нормальный TAAR1 (имитирующие здоровых людей), клетки, экспрессирующие только вариант C182F (имитирующие людей, унаследовавших мутацию от обоих родителей), и клетки, экспрессирующие равные количества обеих версий (имитирующие носителей, унаследовавших мутацию только от одного родителя).
Команда применила сложный анализ на основе люминесценции, который измеряет накопление циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в живых клетках. наблюдая за развитием сигнального каскада рецептора в реальном времени. Они подвергли каждый тип клеток воздействию трех различных соединений: двух природных следовых аминов, обнаруженных в человеческом мозге (?-фенилэтиламин и тирамин), и улотаронта, кандидата на клинические лекарства.
Чтобы понять физическую основу любой дисфункции, исследователи провели 500-наносекундное моделирование молекулярной динамики — вычислительные эксперименты, которые отслеживают, как каждый атом в белке движется с течением времени. Для этих вычислений потребовались ресурсы Национальной вычислительной инфраструктуры, одной из самых мощных суперкомпьютерных мощностей Австралии.
Полный коллапс системы сигнализации
Результаты оказались поразительными. Нормальный TAAR1 сильно отреагировал на все три тестируемых соединения, при этом наибольшую эффективность показал ?-фенилэтиламин (pEC50 7,2), за ним следовали улотаронт (pEC50 6,8) и тирамин (pEC50 6,4). Эти значения соответствуют предыдущим опубликованным исследованиям, подтверждающим, что экспериментальная система работала так, как ожидалось.
Вариант C182F рассказал совершенно другую историю. В гомозиготном состоянии, представляющем людей, унаследовавших мутацию от обоих родителей, рецептор показал нулевой ответ. Не снижение реакции. Не слабый ответ. Абсолютная тишина во всех трех соединениях, протестированных при концентрациях до 100 микромолярных.
"Что нас больше всего поразило, так это совокупность эффекта", - сказал г-н Бритто Шаян, первый автор и докторант-исследователь из Университета Флиндерса, проводивший лабораторные эксперименты. «Рецептор не просто стал менее чувствительным. Он стал совершенно невосприимчивым к каждому соединению, которое мы тестировали, будь то природные следовые амины или кандидаты в клинические лекарства».
А как насчет носителей, у которых есть одна нормальная копия и одна мутантная копия? Здесь картина стала более нюансированной. Эти гетерозиготные клетки сохранили примерно 50% нормальной активности, что позволяет предположить, что рабочие копии TAAR1 все еще функционируют, но не могут полностью компенсировать поврежденные. Мутация не отравляет нормальные рецепторы, и это открытие имеет практическое клиническое значение.
