18:00 
Всеобъемлющее генетическое исследование, проведенное доктором Фэн Лю в больнице общего профиля Медицинского университета Тяньцзиня, выявило поразительные молекулярные связи между шизофренией и здоровьем костей, выявив 195 общих генетических локусов, которые могут объяснить, почему пациенты психиатрических больниц сталкиваются с повышенным риском переломов. Рецензируемое исследование, опубликованное в журнале Genomic Psychiatry, проанализировало геномные данные более чем полумиллиона человек и показало, что эти два, казалось бы, не связанных между собой состояния предполагают перекрытие биологических путей на молекулярном уровне.
Это открытие имеет непосредственный клинический вес. Пациенты с шизофренией страдают от остеопороза чаще, чем в общей популяции, однако клиницистам не удалось найти генетическое объяснение этой тревожной закономерности. Теперь, когда 1376 генов, кодирующих белки, сопоставлены с общими областями риска, у исследователей есть молекулярная дорожная карта, которая может служить основой для будущих профилактических стратегий для уязвимых психиатрических пациентов.
Научная задача
Почему расстройство мышления и восприятия имеет общие генетические корни с заболеванием хрупкости костей? Этот парадокс озадачивал исследователей на протяжении десятилетий. Эпидемиологические исследования неизменно документально подтверждают, что люди, страдающие шизофренией, имеют более низкую минеральную плотность костей и страдают от большего количества переломов, чем соответствующие люди из контрольной группы. Дефицит витамина D, метаболические нарушения и прием антипсихотических препаратов – все это имеет значение. Однако эти объяснения казались неполными.
В человеческом геноме есть подсказки, которые традиционные клинические наблюдения никогда не смогут обнаружить. И шизофрения, и остеопороз являются наследственными заболеваниями, каждое из которых зависит от тысяч генетических вариантов, разбросанных по хромосомам. Если бы хотя бы часть этих вариантов перекрывалась, это означало бы, что общие биологические основы гораздо глубже, чем факторы окружающей среды или побочные эффекты лекарств.
Предыдущие попытки количественно оценить это совпадение дали неоднозначные результаты. Стандартные методы, такие как регрессия оценки неравновесия по сцеплению, фиксируют только средние корреляции по всему геному, потенциально пропуская региональные горячие точки общего риска. В этой области необходимы аналитические подходы, достаточно сложные, чтобы обнаружить генетическое сходство, даже когда варианты оказывают противоположное влияние на разные признаки.
Могут ли новые вычислительные методы выявить то, что скрывают более простые анализы?
Революционный подход
Д-р. Команда Лю собрала аналитический арсенал в этой области исследований. Они объединили три взаимодополняющих геномных метода, каждый из которых исследует генетическое перекрытие с разным разрешением. MiXeR количественно определил глобальное полигенное перекрытие по всему геному. LAVA исследовала локальные генетические корреляции внутри определенных хромосомных областей. Система условных/конъюнктивных ложных открытий идентифицировала отдельные варианты, связанные с обоими состояниями одновременно.
Фундамент данных оказался столь же впечатляющим. Статистические данные по шизофрении были взяты из знаменательного исследования Консорциума психиатрической геномики, в котором приняли участие 130 644 человека. Данные, связанные с остеопорозом, охватывали шесть фенотипов, измеренных в когортах от 8 143 до 426 824 участников. Измерения минеральной плотности костей охватывали несколько участков скелета: все тело, поясничный отдел позвоночника, шейку бедра, предплечье и пятку.
Эта многоуровневая стратегия предлагала преимущества, с которыми не могли сравниться подходы с одним методом. Там, где глобальный анализ мог усреднить региональные сигналы, тестирование локальной корреляции сохранило их. Там, где традиционные методы требовали согласованных направлений воздействия, MiXeR обнаружил общность независимо от того, увеличивали или уменьшали варианты риск заболевания. Эта комбинация создала трехмерный портрет генетической архитектуры, который невозможно получить с помощью какой-либо одной аналитической линзы.
Статистическая строгость оставалась первостепенной во всем. Команда исключила области генома со сложными структурами сцепления, которые могли генерировать ложные сигналы. Они применили поправки Беньямини-Хохберга, чтобы контролировать уровень ложных открытий. Соответствие модели оценивалось с использованием статистики информационного критерия Акаике. Эти меры предосторожности гарантировали, что выявленные ассоциации отражают подлинную биологию, а не статистические артефакты.
Неожиданные закономерности в участках скелета
Результаты показали, что генетическое разделение является более сложным и специфичным для участка, чем кто-либо ожидал. Не все кости рассказывают одну и ту же историю.
Среди исследованных фенотипов, связанных с остеопорозом, минеральная плотность пяточной кости (МПК) показала наиболее заметное генетическое совпадение с шизофренией на нескольких аналитических уровнях. На глобальном полигенном уровне шизофрения и МПК пяток имели 329 вариантов, влияющих на признаки, занимая второе место после диагностической пары шизофрения-остеопороз (495 общих вариантов) среди всех проанализированных пар фенотипов. На региональном уровне анализ локальной генетической корреляции выявил 44 геномных региона, демонстрирующих значительную связь между шизофренией и МПК пяток, со сравнимым количеством положительных и отрицательных корреляций.
