16:00 
Аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC) — наиболее летальная форма рака поджелудочной железы. Это также самая распространенная форма заболевания. Потенциальные методы лечения обычно нацелены на ключевой мутировавший онкоген под названием KRAS. В некоторых случаях опухоли PDAC с этими мутациями сопротивлялись терапевтическим усилиям. Однако комбинированная терапия, включающая альтернативные лекарственные средства, однажды может помочь клиницистам преодолеть эту защиту.
В 2023 году лаборатория профессора Адриана Крайнера из Лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL) обнаружила, как белок SRSF1 запускает развитие опухоли PDAC. Теперь, пересмотрев данные этого исследования, группа под руководством бывшего аспиранта CSHL Александра Крала обнаружила, что SRSF1 действует не в одиночку. Вместо этого белок является одним из трех столпов ключевой цепи, способствующей агрессивному прогрессированию PDAC.
"Наша теория заключалась в том, что некоторые изменения, вызванные повышенным уровнем SRSF1, играли роль в наблюдаемом нами ускоренном росте опухоли", - объясняет Крал. «Мы остановились на молекуле, которая, по нашему мнению, может быть важным драйвером этого механизма, называемого киназой Авроры А (AURKA). Мы обнаружили, что она является частью сложной регуляторной цепи, которая включает в себя не только AURKA и SRSF1, но и другой ключевой онкоген, называемый MYC».
В этой схеме SRSF1 регулирует AURKA посредством процесса, называемого альтернативным сплайсингом. Это увеличивает выработку AURKA, что позволяет стабилизировать и защитить белок MYC. Затем MYC увеличивает уровни SRSF1, перезапуская цикл.
Отдельные фрагменты этой схемы были известны ранее, но до сих пор у нас не было полной картины. Как только мы выясним, что задействован альтернативный сплайсинг AURKA, мы сможем начать искать способы его нарушения».
Профессор Адриан Крайнер, CSHL
Команда разработала антисмысловой олигонуклеотид (ASO), чтобы изменить этот процесс. Эти молекулы являются специализацией лаборатории Крайнера. Ранее они разработали ASO под названием Spinraza, первое в истории одобренное FDA лечение спинномозговых мышц. Основываясь на своих наблюдениях, команда надеялась, что их новый ASO сможет препятствовать альтернативному сплайсингу AURKA. Примечательно, что при раке поджелудочной железы ASO не просто вмешивается, он разрушает всю онкогенную цепь и вызывает запрограммированную гибель клеток, называемую апоптозом.
"Это похоже на убийство трех зайцев одним выстрелом", - объясняет Крайнер. все ли онкогены способствуют прогрессированию PDAC. Просто нацеливаясь на сращивание AURKA с нашим ASO, мы также видим потерю этих двух других молекул.
Лаборатория Крайнера сейчас работает над усовершенствованием своего ASO. До потенциального клинического применения еще далеко. Однако Крайнер говорит, что каждый клинический прорыв начинается с таких фундаментальных исследований. Так было и со Спинразой, которая спасла тысячи жизней. Будем надеяться, что это станет следующим спасительным лечением рака.
