Мутации некодирующей РНК признаны новой причиной пигментного ретинита

Пигментный ретинит (РП) — генетическое заболевание глаз, которым страдает примерно один из 5000 человек во всем мире. Обычно оно начинается с куриной слепоты в молодости и прогрессирует до туннельного зрения по мере того, как чувствительные к дневному свету фоторецепторные клетки сетчатки постепенно умирают, что со временем может привести к слепоте. Хотя с РП связано более ста генов, генетическая причина остается невыявленной примерно у 30-40% пациентов даже после обширного тестирования ДНК. Для многих семей это означало годы отсутствия четких ответов по поводу наследственной потери зрения.

Эта неопределенность сейчас начинает рассеиваться: исследователи из Института молекулярной и клинической офтальмологии Базеля (IOB), работающие с более чем 100 учреждениями по всему миру, проанализировали генетические данные почти 5000 человек из 62 семей, затронутых РП. В генах, кодирующих белки, изменений, вызывающих заболевание, обнаружено не было. Вместо этого у 153 пациентов исследователи выявили изменения в молекулах РНК, участвующих в клеточном механизме сплайсинга, который редактирует генетическую информацию до образования белков.

Основные результаты:

• Варианты пяти некодирующих генов РНК (RNU4-2, RNU6-1, RNU6-2, RNU6-8 и RNU6-9) вызывают пигментный ретинит. Эти гены производят молекулы РНК, а не белки, что представляет собой практически неизученный источник наследственной слепоты.

• Эти варианты бывают как наследственными, так и спонтанными. Некоторые передавались из поколения в поколение; другие появились впервые у больных людей.

• Все варианты группируются в одной и той же критической области, где соединяются молекулы РНК U4 и U6, кодируемые генами RNU4 и RNU6 на ДНК. Это ключевой сайт взаимодействия нескольких белков, участвующих в сплайсинге РНК.

• Один и тот же ген может вызывать разные заболевания. Хотя определенные варианты RNU4-2 приводят к нарушениям нервного развития, выявленные здесь конкретно нацелены на сетчатку.

Это открытие решает загадку. Хотя уже было известно, что некоторые белки, участвующие в сплайсинге РНК (PRPF3, PRPF8 и PRPF31), при мутации вызывают RP, это исследование показывает, что молекулы РНК механизма сплайсинга также могут иметь варианты, вызывающие заболевания. Другими словами, нарушение нескольких частей одного и того же клеточного процесса приводит к одному и тому же состоянию.

Для семей, включенных в это исследование, влияние является конкретным. Эти варианты объясняют до 1,4% ранее не диагностированных случаев РП, а это означает, что десятки семей во всем мире теперь могут получить точный молекулярный диагноз. Они могут получить доступ к генетическому консультированию, принимать обоснованные решения о планировании семьи и готовиться к будущему лечению по мере его появления.

В более широком смысле, это исследование является важным шагом вперед в понимании наследственной слепоты. Заглянув за пределы генов, кодирующих белки, в забытые области генома, исследователи расширили диагностический ландшафт. По мере развития генетического тестирования и развития терапии на основе РНК эти открытия закладывают важную основу для выявления большего числа пациентов и, в конечном итоге, для разработки методов лечения заболевания, которое в настоящее время неизлечимо.