18:00 
Болезнь Альцгеймера (БА) — серьезное нейродегенеративное заболевание, поражающее преимущественно пожилых людей. Помимо возраста, здесь также наблюдаются различия по половому признаку: женщины подвергаются большему риску. Однако происхождение этих различий остается неизвестным. Хотя костные морфогенетические белки (BMP) играют важную роль в нейрогенезе у взрослых, их роль при болезни Альцгеймера остается неясной. Чтобы решить эту проблему, исследователи изучили половые различия и роль передачи сигналов BMP в нейрогенезе на моделях мышей с болезнью Альцгеймера, открыв новые терапевтические цели.
Болезнь Альцгеймера (БА) является одной из основных причин деменции, характеризующейся прогрессирующей нейродегенерацией, обычно начинающейся в возрасте 65 лет или после него. Прогнозируется, что в ближайшие десятилетия глобальная заболеваемость БА увеличится, что создаст серьезные проблемы для систем общественного здравоохранения, семей, лиц, осуществляющих уход, и социально-экономических структур. В настоящее время не существует лекарства от АД. Хотя возраст является самым большим фактором риска развития БА, исследования также показывают, что от АД страдают больше женщин, чем мужчин, особенно те, кто старше 85 лет. Однако биологические механизмы, лежащие в основе этих половых различий, плохо изучены.
У пациентов с AD наблюдается нарушение нейрогенеза. Недавние данные свидетельствуют о том, что повышенные уровни костных морфогенетических белков (BMP), таких как BMP6, в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера и на моделях мышей с болезнью Альцгеймера связаны с этим нарушением нейрогенеза. BMP необходимы для формирования паттерна, развития и функционирования центральной нервной системы. Несмотря на растущее количество доказательств участия BMP, как именно передача сигналов BMP влияет на AD, остается неясным.
Чтобы устранить эти пробелы, исследовательская группа под руководством Синъю Су, аспиранта кафедры медико-биологических наук факультета перспективных наук и техники Университета Васэда, Япония, исследовала роль передачи сигналов BMP в нейрогенных нарушениях и половых различиях на моделях мышей с болезнью Альцгеймера. В команду входили доктор Рина Такаянаги, доктор Хироки Маэда и доктор Тосио Осима из Университета Васэда, а также доктор Такаоми К. Сайдо из Центра исследований мозга RIKEN, Япония. Исследование было опубликовано в 16 томе Биологии половых различий 12 декабря 2025 года.
«AD непропорционально поражает женщин, у которых также наблюдается более серьезное снижение когнитивных функций, чем у мужчин. Мы хотели выяснить, что движет этими различиями. С научной точки зрения выяснение точной роли передачи сигналов BMP важно для определения новых терапевтических целей. Таким образом, мотивацией нашего исследования было как научные и социальные соображения», - говорит Су.
Исследователи создали две модели мышей с болезнью Альцгеймера: 6-месячных трансгенных мышей с белком-предшественником амилоида (APP)NL-G-F, которые несут гуманизированную последовательность амилоида-? (A?) с тремя мутациями AD, и мышей C57BL/6J, соответствующих возрасту и полу, так называемых мышей дикого типа (WT). Экспрессию BMP в гиппокампе оценивали с помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени, а пролиферацию нервных стволовых клеток исследовали с помощью иммунофлуоресцентного окрашивания.
Как у мышей APPNL-G-F, так и у мышей, которым вводили A?, наблюдалось нарушение нейрогенеза в головном мозге. Кроме того, в обеих моделях мышей BMP4, BMP6 и BMP7 экспрессия была значительно увеличена по сравнению с контрольной группой WT. Примечательно, что четкие различия по признаку пола были обнаружены только у мышей APPNL-G-F, причем у самок мышей наблюдались более серьезные нарушения нейрогенеза и более высокая экспрессия BMP, чем у самцов. Эти результаты показывают, что активация передачи сигналов BMP может быть связана с нарушением нейрогенеза при AD.
Для дальнейшего изучения связи между передачей сигналов BMP и нарушением нейрогенеза исследователи лечили самок мышей APPNL-G-F фармакологическим ингибитором BMP. Лечение эффективно облегчило нейрогенные нарушения у этих мышей и даже восстановило нейрогенез до уровней, сравнимых с уровнями у контрольных мышей WT.
Исследователи также провели эксперименты in vitro с клетками Neuro2a, чтобы понять причину наблюдаемых различий по признаку пола. Neuro2a — это линия клеток нейробластов мыши, которая может дифференцироваться в нейроноподобные клетки и, как известно, экспрессирует рецепторы эстрогена. Интересно, что команда обнаружила, что стимуляция этих клеток эстрогеном заметно повышает уровень BMP6, обеспечивая механистическую связь, которая может объяснить половые различия при AD.
«Наше исследование дает новое понимание роли активации передачи сигналов BMP в нарушении нейрогенеза при AD, что будет определять будущие трансляционные исследования. В конечном итоге эти знания могут привести к разработке новых стратегий вмешательства, уменьшающих клиническое бремя и нагрузку по уходу, связанную с AD», заключает Вс.
