05:00 
Согласно данным исследования фазы I, проведенным учеными из Онкологического центра имени М.Д. Андерсона Техасского университета, опубликованным сегодня в журнале Nature Medicine, новое моноклональное антитело линавонкибарт продемонстрировало потенциал преодоления резистентности к лечению ингибиторами иммунных контрольных точек анти-PD-1 при различных типах рака.
Исследование возглавил Тимоти Яп, M.B.B.S., доктор философии, профессор. из исследуемой терапии рака и вице-президент и руководитель отдела клинических разработок в подразделении Therapeutics Discovery компании MD Anderson.
"Это очень интересное исследование, потому что мы уже долгое время пытаемся эффективно воздействовать на этот белок, называемый трансформирующим фактором роста-бета 1", — сказал Яп. «Мы знали, что он помогает опухолям уклоняться от иммунной системы и развивать устойчивость к иммунотерапии, но до сих пор попытки воздействовать на него не увенчались успехом. Это потенциально важный шаг, помогающий пациентам преодолеть резистентность и получить дальнейшую пользу от иммунотерапии».
Каково значение этого клинического исследования линавонкибарта?
Несмотря на огромное влияние, которое оказали иммунотерапии, такие как пембролизумаб, многие виды рака либо не реагирует или развивает резистентность к лечению. Исследования показали, что часто эта резистентность связана с белком, называемым трансформирующим фактором роста-бета 1 (TGF?1).
Ранее предпринимались попытки разработать методы лечения, нацеленные на TGF?1, но большинство первоначальных методов лечения также блокировали TGF?2 и TGF?3, а не просто избирательно блокировали TGF?1. Исследователи обнаружили, что TGF?2 и TGF?3 необходимы для нормального функционирования организма, поэтому предыдущие попытки были встречены значительной токсичностью, ограничивающей дозу.
Линавонкибарт — это первый в своем классе селективный иммунотерапевтический препарат, целью которого является преодоление резистентности путем нацеливания и предотвращения активации только TGF?1. Линавонкибарт прикрепляется к белку в его «выключенном» положении, что делает его неспособным включиться.
Линавонкибарт также является «полностью человеческим» антителом, то есть он построен исключительно из структур, встречающихся в организме человека естественным путем. Это должно сделать его более безопасным и снизить вероятность возникновения иммунного ответа против него, и первоначальные клинические данные подтверждают эту теорию.
Каковы были ключевые данные этого исследования?
Исследование фазы I DRAGON было разделено на три части:
- Группа повышения дозы одного препарата (19 пациентов со средним возрастом 66 лет и четырьмя предыдущими линиями терапии)
- Группа комбинированного повышения дозы (15 пациентов со средним возрастом 65 лет и четырьмя предыдущими линиями) с линавонкибартом в сочетании с пембролизумабом
- Группа увеличения комбинированной дозы (78 пациентов, средний возраст 65 лет и три предыдущие линии)
Профиль безопасности в целом был управляемым, а комбинированная терапия продемонстрировала побочные эффекты, соответствующие профилю безопасности пембролизумаба в качестве монотерапии, при этом в качестве дополнительного риска были идентифицированы только дерматологические реакции. Ни в одной из групп, подвергающихся повышению дозы, не наблюдалось токсичности четвертой или пятой степени или дозолимитирующей токсичности. В когорте увеличения дозы наиболее частым побочным эффектом третьей степени или выше была сыпь, причем только у четырех пациентов наблюдались побочные эффекты четвертой степени.
В когорте увеличения дозы, состоящей из 78 пациентов, получавших интенсивное предварительное лечение, у которых наблюдался прогресс на предшествующей терапии иммунных контрольных точек, врачи наблюдали множественные объективные ответы. Особенно примечательным был 20% объективный ответ у пациентов с распространенным светлоклеточным почечно-клеточным раком, ранее получавшим интенсивное лечение. Интересно, что поисковые исследования биомаркеров выявили потенциальную стратегию отбора пациентов для этой подгруппы, которая может принести пользу пациенту. Ответы также наблюдались при меланоме, плоскоклеточном раке головы и шеи и уротелиальном раке.
Каков следующий шаг для линавонкибарта?
По словам Япа, есть несколько следующих шагов для оценки линавонкибарта, включая изучение того, может ли он быть еще более эффективным в качестве лечения ранней линии.
«Примечательно, что в нашем исследовании I фазы участвовала очень сильно предварительно получавшая лечение популяция с прогнозом чуть более трех месяцев», — сказал Яп. «Мы считаем, что эта комбинация линавонкибарта будет еще более эффективной, если ее применять на более ранних этапах лечения, до того, как разовьется значительная резистентность к иммунотерапии».
Первые данные этого исследования были представлены на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии (ASCO) 2024 года.
