23:00 
Нитин Джоши, доктор философии, и Цзинцзин Гао, доктор философии, из отделения анестезиологии Массачусетского университета в Бригаме, являются соавторами статьи, опубликованной в журнале Nature Nanotechnology: «Наночастицы, реагирующие на тяжесть заболевания, обеспечивают мощную терапию мРНК грелина при остеоартрите». Махима Девани, доктор философии, является ведущим автором этого исследования.
Вопрос: Как бы вы резюмировали свое исследование для непрофессиональной аудитории?
Остеоартрит — широко распространенное заболевание суставов, которое приводит к разрушению хряща, боли и инвалидности, однако до сих пор не существует одобренных FDA методов лечения, которые могли бы замедлить или обратить вспять его прогрессирование. Терапия на основе РНК имеет большие перспективы, поскольку она может заглушить молекулярные сигналы, вызывающие дегенерацию хряща. Однако для того, чтобы эти методы лечения подействовали, они должны достичь поврежденных участков внутри хряща, называемых очагами поражения.
Наше исследование разработало платформу наночастиц, которая обеспечивает точную доставку модифицирующих заболевание генных препаратов, таких как мРНК, непосредственно к очагам поражения после инъекции в сустав. Эти наночастицы созданы для воздействия на участки, где хрящ дегенерирует при остеоартрите, гарантируя, что лечение будет сосредоточено именно там, где оно необходимо. Эти наночастицы также могут адаптировать свое воздействие в зависимости от тяжести заболевания, что важно, поскольку повреждение хряща у каждого человека индивидуально и меняется со временем.
Вопрос: Какой пробел в знаниях помогает заполнить ваше исследование?
Существующие подходы к доставке не могут определить, где поврежден хрящ, и часто упускают из виду области, которые больше всего нуждаются в лечении. Наше исследование устраняет этот пробел, разрабатывая систему доставки, которая естественным образом воздействует на поврежденный хрящ, используя биохимические сигналы, возникающие по мере прогрессирования остеоартрита, и адаптирует свое воздействие по мере изменения тяжести заболевания, обеспечивая возможность генной терапии, специфичной для поражения и реагирующей на заболевание.
Вопрос: Какие методы или подходы вы использовали?
Здоровый хрящ содержит гликозаминогликаны, молекулы, которые придают ему сильный отрицательный заряд. По мере разрушения хряща он теряет эти молекулы, и его отрицательный заряд уменьшается. Мы воспользовались этим естественным сдвигом для разработки наночастиц с инверсной матрицей, или «MINT», наночастиц, системы доставки, предназначенной для действия, противоположного традиционному нацеливанию. Вместо того, чтобы прилипать к определенной молекуле, частицы MINT отталкиваются здоровым хрящом, богатым гликозаминогликанами, и естественным образом притягиваются к поврежденным участкам, где эти молекулы теряются.
Поскольку потеря гликозаминогликанов увеличивается с тяжестью заболевания, более тяжелые поражения привлекают больше наночастиц. Используя этот подход «точного ввода», мы получили мРНК, которая инструктирует хрящевые клетки вырабатывать грелин, защитный белок, уровень которого снижается при остеоартрите.
В сотрудничестве с доктором Ли Цзэном из Университета Тафтса мы оценили терапевтические эффекты этих частиц на установленных доклинических моделях остеоартрита, чтобы определить, может ли этот подход уменьшить повреждение хряща и улучшить поведение, связанное с болью.
Вопрос: Что вы сказали? найти?
Мы обнаружили, что наши наночастицы избирательно проникают и накапливаются в областях хряща, где были потеряны гликозаминогликаны, а именно в тех областях, состояние которых ухудшается по мере прогрессирования остеоартрита. Важно отметить, что чем тяжелее повреждение хряща, тем сильнее прицельный эффект. При загрузке мРНК грелина наночастицы уменьшали разрушение хряща, ограничивали аномальное утолщение подлежащей кости, снижали воспалительные сигналы и уменьшали активацию нервных путей, связанных с болью, в моделях на мышах.
Вопрос: Каковы последствия?
Эта работа демонстрирует радикально простой способ доставки РНК-терапии непосредственно к конкретным поражениям хряща, вызывающим остеоартрит, и автоматически корректировать доставку в зависимости от серьезности повреждения. Поскольку нацеливание основано на естественных биохимических изменениях в тканях, оно позволяет избежать необходимости сложной или дорогостоящей инженерии и хорошо согласуется с современной клинической практикой инъекций в суставы.
Хотя в этом исследовании мы использовали мРНК грелина, платформа может поддерживать доставку других методов лечения на основе РНК, создавая стратегию платформы для замедления или даже обращения вспять потери хряща. В более широком смысле, этот подход обеспечивает основу для «чувствительных к заболеваниям» систем доставки, которые адаптируются к здоровью тканей в режиме реального времени, что может изменить способы лечения и других состояний.
Вопрос: Каковы следующие шаги?
Наши следующие шаги — продлить продолжительность действия лечения в суставе и продемонстрировать, что эта платформа может обеспечить ряд клинически значимых РНК-терапий. Мы также планируем протестировать этот подход на более крупных доклинических моделях, которые лучше имитируют коленные суставы человека. Эти исследования помогут определить, насколько близка эта технология к продвижению к будущему клиническому переводу.
