Ученые обнаружили изменения тРНК, приводящие к трансформации паразита Шагаса

Паразит болезни Шагаса (Trypanosoma cruzi) претерпевает значительные преобразования в течение жизненного цикла, которые необходимы ему для заражения людей и других млекопитающих. В процессе адаптации организм паразита изменяет типы и количество синтезируемых белков, но факторы, лежащие в основе этих преобразований, остаются слабо изученными. В мае в журнале PLOS Pathogens было опубликовано исследование, в котором показано, что часть таких изменений связана с химическими модификациями транспортной РНК (тРНК) — молекулы, доставляющей аминокислоты к месту синтеза белков.

«ТРНК функционируют как агенты доставки ингредиентов. Они транспортируют аминокислоты, используемые для сборки белков, которые являются важными молекулами для клеточной функции. Изученные нами модификации тРНК могут облегчать или препятствовать этой доставке и, следовательно, влиять на выработку белка», — объясняет первый автор исследования Герберт Гимарайнш де Соуза Силва, который выполнял работу в рамках докторской программы Медицинской школы Федерального университета Сан-Паулу (EPM-UNIFESP) и Института Бутантана в Сан-Паулу при поддержке FAPESP.

Сильва, в настоящее время научный сотрудник Корнелльского университета (США), сообщает, что команда выявила 170 сайтов модификации в молекулах тРНК и обнаружила, что распределение этих сайтов отличается между инфекционными и неинфекционными формами T. крузи. «Мы показали, что модификации тРНК изменяются на протяжении жизненного цикла паразита и что эти изменения важны для его перехода из неинфекционной фазы в инфекционную», — отмечает он.

Исследователи применили секвенирование тРНК, масс-спектрометрию и биоинформатический анализ для картирования химических модификаций в этих молекулах и изучения их роли. Для оценки влияния отсутствия одной из модификаций на переход между фазами жизненного цикла они также использовали инструмент редактирования генов CRISPR T. жизненный цикл cruzi.

Работа выполнялась при поддержке FAPESP в рамках проектов 13/07467-1, 18/15553-9, 21/12938-0 и 24/16633-7; координацию осуществляли Сатоши Кимура из Корнелльского университета и Джулия Пиньейру Чагас да Кунья из Института Бутантана. В исследовании также участвовали специалисты из Университета Сан-Паулу (USP) и Гарвардского университета.

Авторы отмечают, что проведение такого исследования стало возможным благодаря недавним методологическим достижениям: раньше секвенирование тРНК было затруднено из‑за самих модификаций в молекулах, а новые протоколы позволили точнее выявлять их типы и число.

Забытое заболевание, ограниченные возможности лечения

По оценкам, болезнь Шагаса поражает около семи миллионов человек во всём мире; Всемирная организация здравоохранения относит её к числу основных забытых тропических болезней. Заболевание преимущественно передаётся через насекомых, известных как «целующиеся клопы», которые во время кормления выделяют T. cruzi в фекалиях. Возможны и другие пути передачи: заражение при употреблении загрязнённых пищевых продуктов, передача от матери к ребёнку во время беременности, а также реже — через переливание крови или трансплантацию органов.

В течение жизненного цикла паразит принимает разные формы: эпимастигота — неинфекционная форма, размножающаяся внутри целующегося клопа; затем она дифференцируется в метациклическую трипомастиготу — инфекционную форму, которую насекомое выделяет с фекалиями и которая способна инфицировать млекопитающего хозяина.

Джанаина де Фрейтас Насименто, профессор Института химии USP и соавтор исследования, обращает внимание на ограниченные возможности лечения: для болезни Шагаса одобрены только два препарата, одним из которых является бензнидазол.

Насименто отмечает, что эффективность этих препаратов зависит от стадии, на которой выявлена инфекция: «Острая фаза обычно проявляется очень неспецифическими симптомами и часто принимается за другие заболевания. Именно на этом этапе лекарство наиболее эффективно», — говорит она.

После острой фазы паразит может длительное время присутствовать в организме без симптомов; у некоторых людей признаки болезни появляются лишь через десятки лет, когда возникают сердечные или нарушения со стороны пищеварительного тракта. В хронической фазе лечение обычно менее эффективно, что подчёркивает потребность в поиске новых терапевтических подходов.

Авторы исследования предостерегают от слишком быстрой интерпретации результатов как готового терапевтического решения. Они подчёркивают важность фундаментальной биологии паразита для разработки новых стратегий: «Мы хотим понять, как T. Крузи действует. Чтобы разработать терапию, сначала необходимо понять биологию паразита», — говорит Насименто.

По словам Куньи, изучение модификаций тРНК уже демонстрирует потенциал в других организмах: аналогичные механизмы рассматриваются как возможные мишени для разработки антимикробных препаратов против бактерий с множественной лекарственной устойчивостью. Это указывает на то, что в будущем подобные подходы могут быть применимы и к паразитам, хотя на это потребуется дополнительная работа.