Изменения тРНК связаны с трансформацией паразита, вызывающего болезнь Шагаса

Паразит, вызывающий болезнь Шагаса, (Trypanosoma cruzi), проходит существенные преобразования в течение жизненного цикла, которые позволяют ему заражать людей и других млекопитающих. Для этого он меняет виды и количество белков в клетках, но факторы, управляющие этими изменениями, изучены слабо. В мае в журнале PLOS Pathogens было опубликовано исследование, показавшее, что часть этого процесса включает химические модификации транспортной РНК (тРНК) — молекулы, доставляющей аминокислоты к месту синтеза белков.

«ТРНК функционируют как агенты доставки ингредиентов. Они транспортируют аминокислоты, используемые для сборки белков, которые являются важными молекулами для клеточной функции. Изученные нами модификации тРНК могут облегчать или препятствовать этой доставке и, следовательно, влиять на выработку белка», — объясняет первый автор исследования Герберт Гимарайнш де Соуза Силва, который проводил работу во время своей программы PhD в Медицинской школе Федерального университета Сан-Паулу (EPM-UNIFESP) и Институте Бутантана в Сан-Паулу при поддержке FAPESP.

Сильва, в настоящее время работающий научным сотрудником в Корнелльском университете (США), сообщает, что команда выявила 170 сайтов модификаций в молекулах тРНК и обнаружила, что эти сайты отличаются между инфекционными и неинфекционными формами T. крузи . «Мы показали, что модификации тРНК меняются на протяжении жизненного цикла паразита и что эти изменения важны для перехода из неинфекционной фазы в инфекционную», — отмечает он.

Исследователи использовали секвенирование тРНК, масс-спектрометрию и биоинформатический анализ для картирования химических изменений в этих молекулах и изучения их роли. Затем они применили метод редактирования генов CRISPR, чтобы оценить влияние утраты одной из модификаций на переход между фазами T. жизненный цикл cruzi.

Работа проводилась при поддержке FAPESP в рамках проектов 13/07467-1, 18/15553-9, 21/12938-0 и 24/16633-7 и координировалась Сатоши Кимурой из Корнелльского университета и Джулией Пиньейру Чагас да Кунья из Института Бутантана. В исследовании участвовали учёные из Университета Сан-Паулу (USP) и Гарвардского университета.

По словам Куньи, область исследований стала доступна благодаря недавним методическим достижениям: долгое время секвенирование тРНК было затруднено из‑за самих модификаций в этих молекулах, но недавно разработанные протоколы позволили определить типы и количество таких модификаций.

Забытое заболевание, ограниченные возможности лечения

Болезнь Шагаса поражает около семи миллионов человек во всём мире и по классификации Всемирной организации здравоохранения относится к числу основных забытых тропических заболеваний. Передача в основном происходит через насекомых, известных как поцелуйные клопы, которые в процессе кормления выделяют Т. cruzi в фекалиях. Заражение также возможно при употреблении в пищу продуктов, заражённых фекалиями инфицированных клопов, при вертикальной передаче от матери к ребёнку во время беременности и, реже, при переливании крови или трансплантации органов.

В течение жизненного цикла паразит принимает разные формы.

Эпимастигота — неинфекционная форма, которая размножается внутри поцелуйного клопа. Затем она дифференцируется в метациклическую трипомастиготу — инфекционную форму, которую насекомое выделяет с фекалиями и которая может заражать млекопитающего.

Джанаина де Фрейтас Насименто, профессор Института химии USP и соавтор исследования, отмечает, что несмотря на более чем столетнюю историю изучения болезни Шагаса, вакцины против неё нет, а для лечения одобрены только два препарата: бензнидазол и нитидазол.

По словам Насименто, эффективность этих препаратов зависит от стадии инфекции: в острой фазе, когда симптомы часто неспецифичны и могут быть приняты за другие заболевания, лечение наиболее эффективно.

После острой фазы паразит может сохраняться в организме десятилетиями без симптомов, и у некоторых людей проблемы с сердцем или пищеварением проявляются лишь через десятки лет; в хронической фазе терапия, как правило, менее эффективна. По этой причине необходимы новые терапевтические подходы.

Авторы исследования предостерегают от немедленного вывода о клиническом применении полученных данных и подчёркивают важность базовой науки для разработки новых стратегий борьбы с болезнью: «Мы хотим понять, как T. Крузи работает. Чтобы разработать терапию, сначала необходимо понять биологию паразита», — говорит Насименто.

Кунья также указывает на наличие уже изучаемого трансляционного потенциала в других организмах: модификации тРНК рассматриваются как возможные мишени при разработке противомикробных препаратов против многорезистентных бактерий, что показывает перспективу применения подобных подходов в будущем.