Нацеливание на циклин‑зависимые киназы — новая стратегия лечения рака

Рак остаётся второй по значимости причиной смертности в Германии, и исследователи продолжают искать методы, которые могли бы контролировать неконтролируемый рост опухолевых клеток. В центре внимания оказался класс ферментов циклин‑зависимых киназ (CDK) — белков, которые имеют ключевое значение для регуляции экспрессии генов и деления клеток. Обзор текущих исследований регуляции транскрипции CDK и перспектив лечения рака подготовили профессор Маттиас Гейер из Университетской больницы Бонна и Боннского университета совместно с профессором Робертом П. Фишером из Медицинской школы Икан в Маунт‑Синай, Нью‑Йорк, и он теперь опубликован в Nature Reviews Drug Discovery .

Развитие рака часто сопровождается нарушениями в экспрессии генов — процессе, когда информация ДНК преобразуется в информационную РНК, а затем в белки. Центральную роль в этом играет РНК‑полимераза II, чья активность строго регулируется: при сбое этих механизмов клетка может утратить контроль над ростом и превратиться в злокачественную.

Циклин‑зависимые киназы контролируют активность генов, влияя на РНК‑полимеразу II и общие факторы транскрипции через фосфорилирование.

Ингибирование отдельных CDK может снижать экспрессию генов и нарушать процессинг информационной РНК, поэтому воздействие на транскрипционные CDK рассматривают как перспективную терапевтическую мишень. Поскольку раковые клетки часто зависят от специфических генетических программ для роста и выживания, прицельная блокада CDK, управляющих этими программами, может поражать опухолевые клетки сильнее, чем здоровые ткани. Авторы отмечают потенциал таких подходов особенно при агрессивных опухолях, включая лейкозы, рак молочной железы, лёгких и яичников. «Уже существует четыре различных активных вещества, нацеленных на киназы CDK4 и CDK6, которые используются в лечении подтипа рака молочной железы HR+/HER2‑негативного », — говорит профессор Гейер.

Исследователи выражают надежду, что в ближайшие годы появятся дополнительные препараты: вместе с коллегой Робертом П. Фишером профессор Гейер даёт обзор современных стратегий разработки агентов, нацеленных на CDK.

Помимо классических ингибиторов, в обзоре рассматриваются новые технологии, такие как PROTAC и «молекулярные клеи», которые способны направленно разрушать патологические белки или перенастраивать клеточные сигнальные пути. Авторы также обсуждают комбинации этих веществ с существующими режимами лечения — например, с иммунотерапией или ингибиторами PARP, блокирующими восстановление ДНК в опухолевых клетках — чтобы повысить эффективность терапии. При этом подчёркивается важность точности: CDK выполняют жизненно важные функции в здоровых клетках, поэтому новые препараты должны минимизировать побочные эффекты. Возможности для терапевтического вмешательства в транскрипционный аппарат могут появиться и при других заболеваниях, например при воспалительных заболеваниях суставов и ревматоидном артрите. Профессор Гейер также отмечает, что достижения в структурной биологии, химии и онкологических исследованиях открывают новые пути для разработки препаратов против рака и воспалительных заболеваний; он является членом кластера передовых технологий ImmunoSensation ³ и Области трансдисциплинарных исследований (TRA) «Жизнь и здоровье» Боннского университета.