Исследование проясняет механизмы тяжести HFpEF

Примерно 3 миллиона человек в США живут с сердечной недостаточностью с сохранённой фракцией выброса (HFpEF). Эта форма сердечной недостаточности, которая чаще встречается у женщин, растёт на фоне увеличения факторов риска — старения, артериальной гипертензии, диабета и ожирения. Более 80% пациентов с HFpEF имеют также лёгочную гипертензию — повышенное давление в сосудах лёгких. При сочетании этих состояний (PH‑HFpEF) прогноз тяжелый: пациенты испытывают изнуряющую одышку, часто госпитализируются, а ежегодный уровень смертности достигает около 15%. В то же время несколько многообещающих клинических испытаний последних лет не дали ожидаемого эффекта.

«HFpEF невероятно распространена», — говорит Фархан Раза, кардиолог и исследователь Центра сердечно‑сосудистых исследований Университета Висконсина в Мэдисоне, который лечит таких пациентов. «Многие люди испытывают резкую одышку и значительное снижение качества жизни. Даже простая прогулка к почтовому ящику может вызывать сильную одышку и истощение».

Не у всех людей с факторами риска развивается HFpEF, и врачу сложно выявить заболевание на ранних стадиях, когда лечение наиболее эффективно. Исследователи только начинают распутывать механизмы, которые запускают и усугубляют HFpEF, а понимание этих механизмов может открыть путь к новым методам лечения.

«Большая проблема в том, что мы не знаем, почему у одних людей с ожирением, гипертонией и диабетом развивается HFpEF, а у других — нет», — отмечает Раза. Кроме того, заболевание часто распознают слишком поздно: уже присутствует повреждение других органов — почек или печени, заметна потеря мышечной массы и общая слабость. Раза и его коллеги сообщили о прогрессе в определении тяжести PH‑HFpEF и в понимании связанных с ним механических и молекулярных изменений, которые в будущем могут стать целями для терапии. В условиях HFpEF сердце не всегда может обеспечить достаточный кровоток, что приводит к утомляемости. Повышенное давление в левом сердце передаётся в лёгкие, вызывая повреждение лёгочной сосудистой сети и тяжёлую одышку; по мере прогрессирования заболевания может развиться дисфункция правого желудочка (ПЖ), который перекачивает кровь в лёгкие. Традиционные клинические показатели не всегда полно отражают стадию болезни или механизмы её прогрессии, что затрудняет поиск эффективных методов лечения. Ряд клинических испытаний, в том числе на основе предположения, что снижение лёгочной гипертензии препаратами вроде силденафила улучшит состояние пациентов с HFpEF, завершился неудачей и потребовал пересмотра подходов.

«Это похоже на реку: если в неё бросить кучу валунов, течение станет турбулентным и давление вырастет. А если попытаться усилить поток, как это делают традиционные лекарства при лёгочной гипертензии, возникнет ещё большая турбулентность и «наводнение» выше по течению», — объясняет Раза.

Фархан Раза, кардиолог и исследователь из Центра сердечно‑сосудистых исследований Университета Висконсина в Мэдисоне

Недавние испытания другого многообещающего препарата, перорального левосимендана, также не дали положительного результата, что подчёркивает необходимость учитывать уникальную кардиопульмональную физиологию каждого пациента и отходить от универсальных подходов. В одном из анализов с применением инвазивного тестирования и магнитно‑резонансной томографии сердца у 29 пациентов была сохранённая функция правого желудочка, в то время как у 19 наблюдалась дисфункция ПЖ; функция ПЖ оказалась более точным прогностическим маркером тяжести состояния, чем некоторые другие общепринятые клинические методы. Исследователи также показали, что нарушения в левом желудочке могут приводить к дополнительной нагрузке на ПЖ и способствовать его дисфункции.

Митохондрии, обмен веществ и HFpEF

Анализ образцов сердечной ткани выявил несколько биологических путей, связанных с HFpEF. Наиболее устойчивой связью оказалось снижение функции митохондрий — «энергетических станций» клеток. Также отмечалось усиление процессов, связанных с метаболизмом и транспортом РНК. Эти данные согласуются с предыдущими исследованиями, предполагающими роль митохондриальной дисфункции и изменений в метаболизме РНК в патогенезе сердечных заболеваний.

«Судя по нашим данным, одной из ключевых биологических тем является энергетический обмен», — говорит Вэй Го, мышечный биолог Университета Вашингтона в Мэдисоне и соавтор исследования. «Многие из выявленных генов связаны с митохондриальной функцией и производством клеточной энергии, что указывает на возможную роль нарушений энергетического метаболизма в HFpEF».

В работе использовали сравнительно новую технологию — секвенирование РНК с длинным чтением, которая позволяет обнаруживать варианты генов, выражающиеся в более длинных или коротких транскриптах. Исследователи выявили, что несколько генов по‑разному экспрессируются у пациентов с дисфункцией правого желудочка и без неё. Хотя результаты предварительные, некоторые варианты экспрессии могут оказаться связанными с HFpEF. В числе таких кандидатов — ген GATD3, который требует дальнейшего изучения.

«У GATD3 есть вариант, гораздо более выраженный при дисфункции правого желудочка. Поскольку GATD3 участвует в работе митохондрий, он может играть роль в HFpEF», — отмечает Рон Стюарт, специалист по биоинформатике из Института Моргриджа, чья группа лидировала в анализе секвенирования РНК.

Путь к точному лечению?

Авторы планируют расширить эти наблюдения в больших исследованиях, чтобы точнее описать молекулярные и клеточные различия в тканях сердца. Со временем это может привести к клинической практике, когда у пациентов с HFpEF будут анализировать сердечную ткань на предмет конкретных патофизиологических механизмов и подбирать целевое лечение для каждой подгруппы.

Раза рассчитывает, что дальнейшая работа позволит «разработать метод сложного анализа, который сможет сказать: этот конкретный пациент принадлежит к подгруппе, где выходит из строя определённый механизм. Тогда его можно лечить уже одобренным препаратом, воздействующим на этот механизм». По его словам, хотя это первые результаты, исследование прокладывает путь к точным клиническим испытаниям на людях в ближайшие годы.

«Мы глубоко благодарны каждому пациенту, который решил принять участие в этом исследовании, — добавляет Раза. — Их щедрость и доверие создают знания, которые принесут пользу многим пациентам и их семьям в будущем».