Блокировка белка EFHD1 защищает печень от метаболического повреждения

Метаболические заболевания печени, связанные с ожирением, затрагивают сотни миллионов людей во всем мире, но лишь у части из них повышенный уровень жира в печени перерастает в воспаление, рубцевание и печёночную недостаточность. Исследователи Университета Юты обнаружили белок EFHD1, который, по их данным, определяет этот переход, вызывая неадаптивный противовирусный ответ в клетках печени.

Авторы показали, что блокирование EFHD1 защищает печень от повреждения в исследованиях на клетках человека и на мышиных моделях, включая состояния, индуцированные диетой с высоким содержанием жиров.

«Это исследование открывает новые биологические пути, нацеливание на которые лекарствами может помочь предотвратить прогрессирование болезни печени и дать пациентам больше времени для сложных изменений образа жизни», — отмечают авторы.

Дэвид Эберхардт, доктор философии, научный сотрудник по внутренним болезням Университета здравоохранения штата Юта и первый автор исследования.

Работа, выполненная Эберхардтом и Дипаяном Чаудхури, доктором медицины, кардиологом и доцентом кафедры внутренней медицины U of U Health, опубликована в Journal of Clinical Исследование .

Отличие повреждения печени от простого накопления жира

Лаборатория Чаудхури ранее связывала EFHD1 с повреждением тканей, похожим на ишемическую травму сердца, у мышей; другие исследователи обнаружили у людей генетические варианты, повышающие экспрессию EFHD1 и ассоциирующиеся с повреждением печени, но не с самим накоплением жира. В то время как большинство генов, связанных с ожирением и жировым гепатозом, влияют на липидный обмен, EFHD1, по-видимому, работает через отдельный механизм, определяющий, приведёт ли накопление жира к реальному повреждению печени.

«Количество липидов само по себе не является единственным фактором, вызывающим травму — порог повреждения сильно варьирует», — говорит Чаудхури. «Фокус на липидном обмене привёл к множеству клинических прорывов, но нам важно понять, что именно вызывает травму печени — это может открыть новые лечебные возможности».

«Печень реагирует, как будто её атакует вирус»

Чтобы выяснить функцию EFHD1, исследователи изучали мышей с генетическим удалением этого белка. В клетках печени таких животных митохондрии были вытянутыми, длинными и нитевидными, а не компактными, округлыми органеллами.

Биохимические и визуализирующие исследования показали: EFHD1 связывает митохондрии с эндоплазматической сетью и способствует разделению митохондрий. При отсутствии EFHD1 митохондрии реже делятся и остаются длинными и тонкими.

Напротив, при кормлении мышей жирной и сладкой диетой, вызывающей повреждение печени, избыток липидов повышает уровень EFHD1. Сверхактивность EFHD1 усиливает деление митохондрий до такой степени, что они начинают выделять содержимое в цитоплазму клетки. Среди выбрасываемых молекул обнаруживается двухцепочечная РНК — сигнал, который клетка обычно видит при инфекции некоторыми вирусами, например гепатитом C. Появление митохондриальной двухцепочечной РНК в цитоплазме запускает антивирусный защитный путь.

«По сути, ожирение заставляет печень думать, что на неё идёт вирусная атака», — поясняет Чаудхури.

Блокирование EFHD1 уменьшает повреждение печени

Антивирусная реакция, полезная при реальной инфекции, в условиях метаболического стресса отключает уязвимые, но ещё жизнеспособные печёночные клетки и тем самым усугубляет травму. При подавлении или снижении уровня EFHD1 исследователи наблюдали снижение маркёров воспаления и фиброза печени примерно на 30–60% в мышиных моделях повреждения, вызванного диетой или лекарствами, а также в органоидах печени человека.

Современные препараты против неалкогольной жировой болезни печени в основном нацелены на липидный обмен и часто дают лишь частичную защиту от прогрессии. Авторы предлагают рассматривать EFHD1 как дополнительную мишень для новых терапий. «Это уникальная возможность, потому что даже при работе существующих препаратов эффект обычно частичный», — говорит Чаудхури.

Команда сейчас разрабатывает подходы для снижения уровня EFHD1; этот направление покрыто заявкой на патент, поданной университетом.

Обнадеживает то, что мыши без EFHD1 демонстрируют нормальную активность, прибавку в весе и остальные параметры метаболизма, что даёт основания полагать о небольшой вероятности серьёзных побочных эффектов при блокировании белка.

Дальнейшие исследования выяснят, применим ли тот же путь к повреждению сердца и других органов при метаболических заболеваниях, а также играет ли он роль в алкогольном поражении печени.

Результаты опубликованы в Журнале клинических исследований под названием «Чрезмерные EFHD1-зависимые контакты эндоплазматического ретикулума с митохондриями приводят к неадаптивному противовирусному ответу в метаболической болезни печени».

Исследование финансировалось Фондом Норы Экклс Тредвелл, инициативой Ларри Х. Миллера по борьбе с диабетом, Американской кардиологической ассоциацией и Национальными институтами здравоохранения. В числе соавторов — сотрудники разных факультетов Университета Юты, а также исследователи из Университета Мэриленда, InSphero AG, Thermo Fisher Scientific и Медицинской школы Университета Индианы. Ответственность за содержание несут исключительно авторы; оно не обязательно отражает официальную позицию Национальных институтов здравоохранения.