Учёные объяснили причину аномалий дыхания при синдроме Ретта

Гипервентиляция и длительные паузы в дыхании, иногда приводящие к посинению, — типичные и тревожные проявления синдрома Ретта, редкого генетического заболевания. Исследователи из Университета Коннектикута в выпуске журнала Current Biology от 1 сентября объясняют, почему возникают такие эпизоды, и показывают, как препараты от совершенно другого заболевания могут помочь в их коррекции.

Синдром Ретта вызван мутацией или потерей одной копии гена MECP2 на X‑хромосоме и чаще встречается у девочек. Пациенты испытывают глубокие нарушения развития, судороги и ограниченное использование рук. Синдром Ретта не считается прогрессирующим в обычном смысле: многие люди доживают до взрослого возраста, однако дыхательные симптомы, включая циклы апноэ, удушья и последующей гипервентиляции, остаются серьёзной проблемой.

«Если вы когда‑нибудь видели, как тело вашего ребёнка бьётся в конвульсиях, пока его не стали вводить лекарства, чтобы расслабить мышцы, или как его губы синеют, а кожа становится пятнисто‑серая, вам более чем повезло», — пишет Меган Торн, мать девочки с синдромом Ретта, в своём блоге.

Нормальное дыхание регулируют два типа хеморецепторов. Одни — клетки в стволе мозга — реагируют на уровень углекислого газа в крови; другие — периферические хеморецепторы, расположенные в каротидном теле вокруг сонной артерии на шее, — чувствуют уровень кислорода. Оба механизма важны для поддержания стабильного газового состава крови и нормального дыхания.

Моника Стрейн '26, PhD, нейрофизиолог Бостонской детской больницы (Гарвард), заинтересовалась синдромом Ретта ещё во время аспирантуры в лаборатории Дэна Малки, которая изучает, как мозг контролирует дыхание. Поскольку синдром Ретта обычно рассматривают как расстройство центральной нервной системы, выяснить, какую роль играют центральные и периферические датчики дыхания, было одной из главных задач.

Стрейн использовала модель мышей с удалённой копией гена MECP2. Эти животные демонстрировали знакомые для синдрома Ретта эпизоды — периодические апноэ, удушье и гипервентиляцию. Чтобы разделить вклад центральных и периферических хеморецепторов, исследовательница начала каждый эксперимент с того, что давала мышам дышать чистым кислородом, чтобы отключить периферические датчики каротидного тела, а затем постепенно повышала содержание углекислого газа в подаваемом воздухе, чтобы проверить реакцию центральных механизмов.

К её удивлению, вдохи чистого кислорода стабилизировали дыхание у мышей с дефицитом MECP2. Это навело на мысль, что чрезмерная активация периферических хеморецепторов каротидного тела может приводить к нестабильности дыхания. Стрейн также заметила, что дыхание этих мышей слабо реагировало на повышение уровня углекислого газа, то есть центральные датчики были малоэффективны в компенсации.

Это дало основание предположить, что при синдроме Ретта участвуют не только центральные, но и периферические механизмы.

Чтобы проверить это напрямую, Стрейн нужно было выборочно убрать экспрессию MECP2 именно в каротидном теле нормальных мышей — задача технически сложная, потому что каротидное тело у мышей очень маленькое и расположено в уязвимом месте на раздвоении сонной артерии. Стрейн обратилась к Севолоду Полоцкому из Университета Джорджа Вашингтона — одному из немногих исследователей, знакомых с вирусными методами управления экспрессией генов в периферических хеморецепторах.

Полоцкий пригласил Стрейн в свою лабораторию, чтобы научить её аккуратно наносить каплю геля так, чтобы она окружала каротидное тело и не повреждала артерию. В геле использовали вирус, блокировавший MECP2; при применении к нормальным мышам он отключал ген только в кислородно‑чувствующих хеморецепторах, не затрагивая центральные датчики углекислого газа.

И это сработало: у таких животных появились те же нарушения дыхания, что и у мышей с глобальным дефицитом MECP2 — эпизоды гипервентиляции и апноэ.

Далее Стрейн сравнила профиль экспрессии генов в каротидном теле мышей с дефицитом MECP2 и здоровых мышей и обнаружила снижение активности генов, связанных с дофаминовой системой, у животных с синдромом Ретта.

Дофамин оказывает тормозящее влияние на каротидное тело; уменьшение дофаминовой передачи означает утрату этого ингибиторного контроля — «система движется без тормозов»,

по словами Дэна Малки.

Это может объяснять нестабильность дыхания: подача чистого кислорода в первоначальном эксперименте фактически блокировала периферические хеморецепторы и тем самым временно восстанавливала контроль дыхания.

Поскольку дефицит дофамина встречается и при других заболеваниях, для него уже разработаны лекарственные средства. Стрейн вместе с коллегой из лаборатории Малки Элиандрой да Силва показали, что усиление дофаминовой передачи с помощью прамипексола, препарата, применяемого при болезни Паркинсона, помогло нормализовать дыхание у мышей с дефицитом MECP2.

«Примечательно, что это открытие даёт возможность рассмотреть уже существующие методы лечения», — говорит Стрейн. «Наша работа создаёт основу для изучения, можно ли перепрофилировать препараты, нацеленные на дофаминовую передачу при болезни Паркинсона, для лечения дыхательных нарушений при синдроме Ретта. Мы надеемся, что это в будущем расширит варианты терапии для людей с Реттом».

Исследование было поддержано грантами Национальных институтов здравоохранения — Национального института сердца, лёгких и крови и Национального института неврологических расстройств и инсульта.