HLA‑A*32:01 связан с повышенным риском DRESS у пациентов, принимающих ламотриджин

Генетический маркер HLA‑A*32:01, который уже используют для оценки риска опасной реакции на антибиотик ванкомицин, также выявляет пациентов с повышенным риском аналогичной, потенциально смертельной реакции на ламотриджин — и при этом этот маркер отсутствует в тех генетических панелях, которые клиницисты обычно заказывают перед назначением препарата, сообщают исследователи под руководством Vanderbilt Health 2 сентября в JAMA Network Open .

Два варианта, которые входят в большинство коммерческих панелей фармакогенетического тестирования, не показали связи с реакциями на ламотриджин в популяции США.

Реакция на лекарство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) может начинаться с сыпи и лихорадки и прогрессировать до повреждения внутренних органов; её смертность оценивается в 3–10%, а у выживших возможны долгосрочные осложнения. Ламотриджин — препарат первой линии для лечения биполярного расстройства и судорожных расстройств, которым в 2024 году пользовались примерно 2,5 миллиона американцев; он входит в пятёрку основных причин DRESS в мире, с частотой возникновения примерно от 1 на 1 000 до 1 на 10 000 пациентов.

Психиатры и неврологи всё чаще назначают фармакогеномные панели перед началом терапии ароматическими противосудорожными средствами. Эти панели обычно проверяют варианты HLA‑B*15:02 и HLA‑A*31:01 — первый связан с синдромом Стивенса‑Джонсона у людей юго‑восточноазиатского происхождения, второй — с DRESS у представителей разных популяций. Однако ни один из этих вариантов ранее системно не оценивался как маркер риска реакции на ламотриджин в населении США.

«Тест, который обычно заказывают, был разработан для другого препарата; при этом отрицательный результат может быть ошибочно воспринят как «зелёный свет», дающий ложную уверенность», — сказала автор‑корреспондент Элизабет Филлипс, доктор медицинских наук, профессор медицины в отделении инфекционных заболеваний и директор Центра безопасности лекарств и иммунологии.

В сопоставленном исследовании типа «случай‑контроль» сравнивали 29 пациентов с DRESS, вызванным ламотриджином, проспективно зарегистрированных в период с 2016 по 2025 годы в Vanderbilt Health и Mass General Brigham, с 290 контрольными пациентами, толерантными к ламотриджину, из биобанка BioVU Вандербильта; контролей подбирали по возрасту, полу и самосообщённой расовой принадлежности.

Аллель HLA‑A*32:01 обнаружили у 12 из 29 пациентов с DRESS (41,4%) по сравнению с 12 из 290 в группе контроля (4,1%); риск у носителей был в 16,4 раза выше — это самый сильный генетический сигнал для DRESS, вызванного ламотриджином, зарегистрированный до сих пор в любой популяции. HLA‑A*31:01 статистически значимых различий не показал, а HLA‑B*15:02 не был выявлен ни у одного участника, что согласуется с его редкостью вне Юго‑Восточной Азии.

Авторы прямо указывают на ограничения исследования: поскольку HLA‑A*32:01 присутствует менее чем в половине случаев, этот маркер не является ни необходимым, ни достаточным для развития DRESS; отрицательный результат не исключает риск. По оценкам исследователей, примерно 2 400 тестирований потребуется, чтобы предотвратить один случай — показатель, сопоставимый с тестированием HLA‑A*31:01 для DRESS, индуцированного карбамазепином.

По словам авторов, полученные показатели сопоставимы с тестом, который уже применяется в рутинной практике для карбамазепина, поэтому речь идёт не о гипотетическом подходе, а о стандарте, принятом в этой области.

Первый автор исследования — Мэтью Кранц, доктор медицины, доцент медицины, отделение аллергии, пульмонологии и реанимации.

Для HLA‑A*32:01 уже разработан быстрый ПЦР‑анализ, применяемый при DRESS, вызванном ванкомицином, поэтому этот маркер можно считать относительно недорогим и быстро тестируемым. Ламотриджин стал вторым препаратом, для которого DRESS ассоциирован с конкретным аллелем HLA; молекулярное моделирование, приведённое в исследовании, указывает, что ванкомицин и ламотриджин взаимодействуют с этим аллелем по разным механизмам.

Исследование невелико, 79,3% участников — белые, и оно было рассчитано на обнаружение преимущественно крупных эффектов; авторы предупреждают, что отсутствие других ассоциаций не означает их окончательное отсутствие.

Филлипс возглавляет кафедру клинических исследований Джона А. Оутса. Среди соавторов от Vanderbilt Health — Алексис Ю, магистр общественного здравоохранения, Рама Гангула, MS, и Саймон Маллал, MBBS; к ним присоединились исследователи из Mass General Brigham, клиники Майо, Университета Флориды и Университета Мердока.

Исследование частично поддержано Национальными институтами здравоохранения в рамках грантов K08AI185260, R21AI199163 и P50GM115305, среди других.