Преднизолон может ухудшать костное здоровье у детей с дистрофией Дюшенна

В новом международном исследовании, опубликованном в Scientific Reports, междисциплинарная группа, в которую вошли учёные из Бингемтонского университета, описывает набор белков крови, который может объяснить, почему кортикостероид преднизолон, несмотря на полезный эффект при лечении мышечной дистрофии Дюшенна (МДД), способен тормозить рост и ухудшать здоровье костей у детей.

Выводы основаны на данных двойного слепого клинического исследования с участием мальчиков с МДД в возрасте 4–7 лет. В первые 24 недели участники получали плацебо, преднизолон в дозе 0,75 мг/кг/день или ваморолон в дозе 6 мг/кг/день. Во вторые 24 недели добровольцы, которые получали плацебо или преднизолон, перевели на ваморолон, тогда как группа ваморолона продолжила лечение.

Исследователи обнаружили, что при приёме преднизолона значительно снижались как ранее известные, так и новые маркеры костеобразования, обмена костной ткани и активности ростковых пластинок; аналогичных изменений не было у детей, получавших ваморолон или плацебо. У тех, кто перестал принимать преднизолон и перешёл на ваморолон, подавленные биомаркеры вернулись к уровням до лечения.

Авторы подчёркивают, что преднизолон остаётся важным средством лечения МДД, но его воздействие на рост и костное здоровье вызывает серьёзную озабоченность у семей и врачей. При этом и преднизолон, и ваморолон улучшали моторные показатели в исследовании, однако неблагоприятный профиль биомаркеров отмечался только при приёме преднизолона.

Эрик П. Хоффман, старший автор исследования, заместитель декана по научным исследованиям и профессор фармацевтических наук в Бингемтонском университете, комментирует результаты работы.

Широкий белковый скрининг выявляет сигнатуры, характерные для преднизолона

В начале работы учёные проанализировали четыре широко используемых клинических маркера костеобразования: щелочную фосфатазу (ЩФ), остеокальцин, N‑концевой пропептид проколлагена типа I (P1NP) и C‑концевой телопептид коллагена типа I (CTX1).

Все четыре показателя снижались при приёме преднизолона и оставались стабильными у тех, кто получал ваморолон или плацебо; после снижения дозы преднизолона и перехода на ваморолон эти маркеры быстро восстанавливались.

Дальнейший анализ выявил ещё десять белков, концентрации которых снижались под действием преднизолона; среди них — молекулы, связанные с коллагеном и другими компонентами кости и хряща. Известно, что мутации в некоторых из этих белков вызывают наследственные нарушения, влияющие на рост, плотность костей, структуру хряща и формирование скелета.

«Наблюдение за одними и теми же участниками в перекрёстном дизайне было особенно информативным», — сказал Уткарш Данг, ведущий статистик исследования и профессор факультета медицинских наук Карлтонского университета. «Изменения, связанные с преднизолоном, проявлялись и в стандартных клинических тестах, и в более широкой белковой панели, а затем маркеры возвращались к исходным значениям после прекращения приёма преднизолона. Такая последовательность указывает на обратимый эффект препарата, а не только на прогрессирование МДД».

Данные биомаркеров человека показывают, что традиционные кортикостероиды, такие как преднизолон, могут способствовать потере клеток ростковой пластинки и нарушать функцию остеобластов, тогда как ваморолон не продемонстрировал такой характеристики. Это позволяет предположить, что ваморолон может лучше сохранять клетки ростковой пластинки и остеобласты, что согласуется с наблюдавшимся линейным ростом у детей, получавших ваморолон, — эти клетки именно и способствуют удлинению костей.

Авторы отмечают ограничения исследования: проба была относительно небольшой и включала только мальчиков с МДД; исследование не было рассчитано на оценку влияния ваморолона на частоту переломов или долговременную прочность скелета. Поэтому потребуются более крупные и длительные исследования, чтобы установить, будут ли изменения биомаркеров предсказывать клинические исходы в дальнейшей жизни и действительны ли они для девочек и для детей с другими заболеваниями.

«В перспективе эти белки могут стать практичным инструментом для мониторинга биологического состояния ростковой пластинки во время лечения», — сказал Хоффман. «Они также могут оказаться полезными не только при мышечной дистрофии Дюшенна, но и при других педиатрических состояниях, где кортикостероиды, хронические заболевания или экспериментальные вмешательства могут препятствовать нормальному росту»