C. diff использует систему двойного обнаружения угроз для выживания при кишечном стрессе

Патоген Clostridioides difficile (C. diff) — одна из главных причин внутрибольничных инфекций — сталкивается в кишечнике с многочисленными опасностями и вынужден адаптироваться, чтобы выжить и размножаться.

Исследователи из Vanderbilt Health обнаружили необычную систему, благодаря которой C. diff одновременно распознаёт и отвечает на два разных стрессора: лишение питательных веществ, вызванное хозяином, и антибиотикоподобное соединение, производимое микробиотой. Их результаты, опубликованные 8 сентября в Science Signaling, открывают новые возможные направления для профилактики и лечения инфекций, вызываемых C. diff.

C. diff вызывает диарею и колит (воспаление толстой кишки). По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, в США ежегодно регистрируется около полумиллиона случаев заражения C. diff. Наибольшему риску подвержены люди, принимающие антибиотики; недавно госпитализированные или проживающие в медицинских учреждениях; а также взрослые старше 65 лет. Для этого возбудителя терапевтические варианты ограничены.

«Очень важно понять, как C. diff адаптируется к стрессовым факторам окружающей среды в кишечнике, чтобы мы могли определить новые антимикробные мишени», — сказал первый автор статьи Мартин Дуглас, PhD, научный сотрудник в лаборатории Эрика Скаара, PhD, MPH, директора Института инфекций, иммунитета и воспаления Вандербильта.

Скаар и его команда ранее показали механизмы, с помощью которых позвоночные ограничивают доступ бактерий к питательным металлам, таким как железо и цинк — явление, известное как «пищевой иммунитет», — а также то, как бактерии на это реагируют.

В новом исследовании учёные сосредоточились на микробиоте — триллионах микроорганизмов в кишечнике, которые конкурируют за ресурсы и могут синтезировать антимикробные соединения. В частности команда изучала бацитрацин, антибиотикоподобное вещество, которое производит коммунальный Bacillus licheniformis. Бацитрацин применяется в виде мазей для профилактики и лечения неосложнённых кожных инфекций. Хотя B. licheniformis обнаруживают в кишечнике человека, отмечает Дуглас, пока не известно, вырабатывает ли он бацитрацин в условиях человеческого кишечника.

Учёные идентифицировали новый многобелковый комплекс в C. diff, который они назвали модулем Bce. Он отвечает за реакцию на бацитрацин, и эксперименты показали, что этот модуль необходим для выживания C. diff в присутствии B. licheniformis или бацитрацина как in vitro, так и в экспериментах на мышах. По словам Дугласа, бацитрацин снижал симптомы инфекции и уничтожал патоген в мышиной модели.

Важное открытие команды заключается в том, что экспрессия генов, кодирующих модуль Bce, регулируется отдельной системой, чувствительной к низкой доступности железа. Оказалось, что эти две стратегии защиты синхронизированы и контролируют сигнальные пути, необходимые для сохранения процессов ремоделирования клеточной стенки бактерий.

«Клеточная стенка — первая линия защиты для всех бактериальных организмов от внешних стрессов», — отметил Дуглас.

«C. diff эволюционировал так, чтобы воспринимать оба стрессора — и отдельно, и совместно — и поддерживать адекватный уровень строительных блоков для клеточной стенки».

Авторы предполагают, что бацитрацин и/или B. licheniformis могут иметь потенциал как терапевтические средства против C. diff. Использование B. licheniformis в качестве пробиотического штамма за последние годы участилось, и некоторые исследования показывают, что пробиотики, включая B. licheniformis, способны снижать колонизацию C. diff и предотвращать рецидивы инфекции.

«B. licheniformis можно рассматривать для использования в качестве пробиотика у пациентов с высоким риском заражения C. diff», — сказал Дуглас. «Также возможно, что препараты, нацеленные на обнаруженную нами систему, могут быть разработаны для совместного применения с B. licheniformis для подавления инфекции и уничтожения возбудителя».

Скаар, профессор патологии Эрнеста В. Гудпасчера, является старшим автором публикации в Science Signaling. Соавторы исследования: М. Дуглас; Лорен Мелтон; M. Уэйд Калькатт, PhD; Тесс МакНили; Сара Прайс, PhD; и Мэтью Маннеке, PhD. Исследование было поддержано Национальными институтами здравоохранения (гранты R01AI164687, U19AI174999 и T32DK007673); стипендией Ханна Грей Медицинского института Говарда Хьюза; и наградой за программу повышения квалификации постдокторантов от Фонда Берроуза Велкома.