Международное исследование выявило восемь процессов, вызывающих повреждение ДНК при раке простаты

Рак начинается с ошибок в ДНК внутри наших клеток, и эти ошибки часто сложнее, чем просто несколько мутировавших генов. Яркий пример — рак простаты: известные дефектные гены не объясняют, почему у одних мужчин болезнь сохраняется десятилетиями, а у других становится смертельной.

Международное сотрудничество под руководством Испанского национального центра исследования рака (CNIO) предлагает возможное объяснение. Работа определяет процессы, которые вызывают повреждение ДНК при большинстве случаев рака простаты, одной из наиболее распространённых опухолей у мужчин. Результаты опубликованы на этой неделе в журнале Nature.

Для исследования прочитали полные геномы 959 опухолей, пожертвованных мужчинами из семи стран — это крупнейший на сегодня набор геномов рака простаты, проанализированный таким образом.

«Обнаружение рака простаты — не самое сложное», — говорит Джефф Макинтайр, руководитель группы вычислительной онкологии CNIO. «Сложность в том, чтобы отличить мужчин, которые будут жить с этой болезнью десятилетиями (к счастью, большинство), от тех, кто умрёт от неё».

Неисправный механизм повреждает ДНК

Исследование показывает: большая часть повреждений ДНК возникает из-за внутренних клеточных механизмов, которые перестали работать должным образом — в первую очередь механизмов репликации ДНК, систем её восстановления и эндогенных гормональных сигналов простаты.

Ученые делают такой вывод потому, что сломавшийся механизм оставляет характерный след в геноме — «мутационную сигнатуру». В отличие от большинства предыдущих работ, авторы одновременно проанализировали четыре типа повреждений: точечные (однобуквенные) изменения; короткие вставки и делеции; крупные структурные перестройки; и большие потери или прибавления генетического материала.

«Читать один вид повреждений ДНК за раз — всё равно что слышать в симфонии только партию виолончели: вы улавливаете темп, но не всю пьесу», — говорит Макинтайр. «Только объединив все четыре вида, мы увидели восемь процессов».

В результате выделили восемь ошибочных биологических процессов, и выяснилось, что в большинстве опухолей действуют несколько из них одновременно.

Это не строгие категории для классификации пациентов: опухоли обычно сочетают несколько процессов, причём комбинации и интенсивность их действия различаются у разных людей.

«Баланс процессов внутри опухоли определяет вероятность её распространения», — отмечает Макинтайр.

Нарушенные процессы при раке простаты

В сумме эти восемь процессов объясняют повреждение ДНК примерно в 85% случаев рака простаты. Они связаны в основном с гормональной сигнализацией предстательной железы; с нарушениями при копировании ДНК и системе репарации; а также со старением.

Примечательно, что в сигнатурах почти не обнаружено следов воздействия внешних канцерогенов — тех отпечатков, которые чётко видны при раке лёгких или кожи от табака и солнечного света.

«Нас удивил масштаб повреждений, происходящих изнутри клетки», — говорит Барбара Эрнандо из CNIO, одна из четырёх первых авторов работы. «Мы искали следы табака, солнечного света и других внешних агентов так же, как их читают в раках лёгких или кожи. Почти в тысяче геномов мы практически не нашли таких следов».

Это не значит, что образ жизни и окружающая среда не важны: диета, масса тела и воспаление могут влиять на развитие рака простаты, не оставляя узнаваемых отпечатков в последовательности ДНК, подчеркивает Эрнандо.

Шаг к будущим биомаркерам — но до клиники ещё далеко

Работа приближает возможность появления прогностических маркеров, которые помогут прогнозировать поведение опухоли.

Анализ показал, что при доминировании одного из ошибочных процессов риск распространения рака был выше — эта связь сохранялась после учёта возраста, стадии опухоли и оценки по гистологической градации.

Авторы также связали один из процессов с небольшой группой пациентов, которые лучше реагировали на определённый вид терапии; это наблюдение основано на данных 25 мужчин и получено при ретроспективном анализе, а не в проспективном исследовании.

Эти находки дают подсказки для стратификации пациентов и персонализации лечения, но пока не готовы к применению в клинике.

«Прежде чем это попадёт в больницу, результаты нужно подтвердить в других когортах пациентов», — предупреждает Макинтайр. «Затем методику нужно стандартизировать так, чтобы тест даёт воспроизводимый результат, опробовать её в условиях реальных клинических решений и показать, что она действительно помогает пациентам».

«Мы составили карту биологических процессов, приводящих к раку простаты», — добавляет Йоахим Вайшенфельдт (Университет Копенгагена и Rigshospitalet), один из руководителей проекта. «Это не изменит лечение завтра. Но метод основан на том же типе секвенирования ДНК, которое уже применяется в некоторых системах здравоохранения для больных раком. Мы предлагаем по‑новому интерпретировать имеющиеся данные, а не создавать тест с нуля».

Об исследовании

Работа выполнена в рамках консорциума Pan Prostate Cancer Group (panprostate.org), который собрал самую большую в мире коллекцию геномов рака простаты. Проанализированы 959 опухолей от 1001 мужчины из семи стран; образцы обработаны единообразно и снабжены длительным клиническим наблюдением — в среднем около семи лет. Результаты подтвердили на независимой валидационной выборке опухолей.

Четыре совместных первых автора — Андреас Дж. Грубер (Университет Констанца, Германия), Андре В. Олсен (BRIC, Университет Копенгагена), Барбара Эрнандо (CNIO, Мадрид) и Кевин К. Л. Ченг (Институт исследования рака Онтарио, Канада). Руководили исследованием Джефф Макинтайр (CNIO), Юри Рейманд (Институт онкологических исследований Онтарио и Университет Торонто) и Йоахим Вайшенфельдт (BRIC, Копенгагенский университет и Rigshospitalet). Среди других участников CNIO названы Марина Торрес, Анхель Фернандес‑Санроман и Хуан Мария Ролдан‑Ромеро.