Гарвардские учёные предложили метод «дизайна фитнес‑ландшафтов», чтобы загнать вирусы в эволюционные тупики

Когда вирус мутирует, общество обычно узнаёт об этом на собственном горьком опыте: новые варианты гриппа или SARS‑CoV‑2 могут частично уходить от защиты вакцин и антител ещё до того, как учёные полностью поймут, какие изменения произошли.

Новое исследование Департамента химии и химической биологии (CCB) Гарвардского университета предлагает, что такой сценарий не обязательно неизбежен.

В статье, опубликованной недавно в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), группа под руководством Юджина Шахновича, Роя Г. Гордона (профессора химии) и Вайбхава Моханти (MD/PhD‑студента Гарвардской Высшей школы искусств и наук имени Кеннета Гриффина и Отделения медицинских наук и технологий Гарвардского технологического института) описывает способ формирования эволюционного ландшафта вирусов так, чтобы оттолкнуть их от опасных вариантов и привести в эволюционный тупик.

Они называют этот подход «дизайном фитнес‑ландшафта» (ФЛД).

«По сути, это противоположно тому, как люди обычно думают об эволюции», — сказал Моханти.

Биологи давно используют метафору фитнес‑ландшафта: каждая вирусная последовательность — это точка на карте, а её «высота» отражает способность вируса размножаться и распространяться. Эволюция похожа на процесc, когда популяция «карабкается» к вершинам с большей приспособленностью.

Большинство исследований принимают этот ландшафт как данность и изучают, повысит или понизит конкретная мутация приспособленность вируса. Моханти и Шахнович перевернули вопрос: можно ли изменить сам ландшафт, подбирая комбинации антител, которые сделают большинство путей «убегания» для вируса нежизнеспособными?

«Обычно задают вопрос: если такая мутация произойдёт, как она повлияет на репликацию вируса? Мы спрашиваем иначе: можем ли мы заранее подавить мутации, которые нас беспокоят, и перекрыть эти пути до их появления?» — объяснил Моханти.

Вайбхав Моханти, доктор медицинских наук/аспирант Гарвардской Высшей школы искусств и наук Кеннета Гриффина

Эти амбиции связаны с недавними разочарованиями: ВОЗ обновляет вакцины против гриппа дважды в год, но неожиданные штаммы всё равно появляются, а SARS‑CoV‑2 породил постоянный поток субвариантов, снижающих эффективность вакцин.

«Вирусы постоянно мутируют, пытаясь обойти нашу иммунную систему», — сказал Моханти. «Наши вакцины и антитела в конечном итоге догоняют нас».

Команда разработала биофизическую модель, которая начинается с молекулярных параметров и конвертирует изменения в энергию связывания в оценку вирусной приспособленности. Стандартные кинетические уравнения переводят силу связывания в вероятность заражения и скорость роста штамма.

«Ландшафт приспособленности — это просто отображение последовательности и того, насколько успешно распространяется вирус», — сказал Шахнович. «Мы создаём это отображение с помощью антител».

Чтобы проверить модель, учёные сначала использовали мышиный норовирус — распространённый лабораторный патоген, которому ранее позволяли эволюционировать в присутствии и без нейтрализующих антител. Они измерили, как каждая мутация влияет на энергию связывания, вставили эти значения в уравнения приспособленности и сравнили предсказания с реальными изменениями частот штаммов. Модель хорошо согласовалась с наблюдениями. Затем исследователи применили ту же концепцию к SARS‑CoV‑2: они совместили измерения связывания белка‑шипа с рецептором ACE2 и с антителами человека с эпидемиологическими оценками успеха вариантов.

«Это по сути многомасштабный подход», — отметил Шахнович. «Мы начинаем с белков, антител, рецепторов, а затем смотрим, какие последствия это имеет на уровне эпидемий».

Такой междисциплинарный подход отражает профиль лаборатории.

«Мы соединяем биофизику и эволюцию», — добавил Шахнович. «Немногие группы проводят исследования от молекул до популяций в одном месте».

Откалибровав модель, команда перешла к сути ФЛД: обратной задаче. Вместо того чтобы предсказывать эволюцию на фиксированном ландшафте, они задали желаемый ландшафт — например, где вся сеть родственных вариантов SARS‑CoV‑2 имеет низкую приспособленность — и искали ансамбли антител, которые создают такой ландшафт.

В симуляциях определённые коктейли антител способны задерживать эволюцию вируса, превращая пути, которые обычно ведут к более «успешным» вариантам, в канавы с низкой приспособленностью. В этом смысле ФЛД напоминает шахматную программу, которая просчитывает эволюционные ходы наперёд и выбирает антитела, блокирующие самые лёгкие пути к «побегу» ещё до появления соответствующих мутаций.

«Вместо того чтобы реагировать на каждую следующую мутацию, мы пытаемся загнать вирус в угол, чтобы привычные пути бегства оказались для него вредными», — сказал Моханти.

Авторы отмечают, что идея применима не только к инфекционным болезням. В иммунотерапии рака, где, например, клетки CAR‑T снабжают рецепторами, подобными антителам, опухоли тоже эволюционируют в ответ на терапию.

«Мы считаем, что ФЛД может помочь лучше спроектировать иммунные вмешательства, чтобы у рака было меньше путей для бегства», — сказал Моханти.

В промышленной биотехнологии направленная эволюция используется для улучшения ферментов и других белков — учёные вносят малые изменения, отбирают лучшие варианты и повторяют циклы.

Однако такой метод проб и ошибок иногда застревает в локальных оптимумах: можно найти белок лучше исходного, но далёкий от возможного глобального максимума.

Исследователи полагают, что дизайн фитнес‑ландшафта может помочь «обходить» эти тупики и приводить эволюцию к белкам с более желательными свойствами. Команда также использует инструменты искусственного интеллекта — модели белкового языка и генеративные подходы — чтобы предсказать, как антитела будут связываться с вирусными белками, и предложить дополнительные конструкции антител.

«Идея фитнес‑ландшафта давно присутствует в эволюционной биологии», — отметил Шахнович. «Новое в том, что теперь мы можем целенаправленно формировать этот ландшафт в медицинских целях».

Если концепция подтвердится в дальнейших экспериментах, она может дать разработчикам лекарств и органам здравоохранения новый инструмент в борьбе с быстро меняющимися патогенами.

Эта работа была поддержана Национальным институтом общих медицинских наук, R35GM139571.