Редкая наследственная мутация EGFR T790M значительно повышает риск рака лёгких

Новое исследование специалистов Института рака Дана‑Фарбер и компании 23andMe показало, что редкая наследственная мутация в гене рецептора эпидермального фактора роста связана с примерно 25‑кратным увеличением риска развития рака лёгких. Результаты основаны на обезличенных агрегированных генетических данных более чем 3,3 миллиона участников, давших согласие на исследования 23andMe.

Среди людей, которые никогда не курили, у носителей этой мутации вероятность развития рака лёгких оказалась более чем в 60 раз выше, чем у людей без неё. Исследователи определили EGFR T790M как один из самых сильных наследственных факторов риска рака лёгких, обнаруженных на сегодняшний день.

Результаты были опубликованы в Science.

«Сегодня скрининг рака лёгких почти полностью основан на истории курения, — говорит д-р Жаклин ЛоПикколо, лечащая врач и исследователь рака лёгких в Институте рака Дана‑Фарбер и со‑руководитель исследования. — Наши данные повышают вероятность того, что в будущем скрининг также может опираться на наследственный генетический риск. Если последующие исследования подтвердят клиническую выгоду, людей с EGFR T790M можно будет идентифицировать при генетическом тестировании и предлагать персонализированный КТ‑скрининг для обнаружения рака на более излечимых стадиях».

Хотя большинство случаев рака лёгких связывают с употреблением табака, доля диагнозов у людей, которые никогда не курили, растёт. Генетические причины таких случаев, и в частности роль наследственных факторов, пока изучены недостаточно.

Впервые редкую наследственную мутацию EGFR T790M описали в 2005 году в одной европейской семье с множественными случаями рака лёгких; позже её обнаруживали и в других семьях с повышенной частотой заболевания.

«В течение многих лет мы знали, что некоторые семьи наследуют заметно повышенный риск рака лёгких, но из‑за редкости варианта мы не могли точно измерить этот риск. Изучив более трёх миллионов человек, мы смогли продемонстрировать, насколько сильно эта наследственная мутация связана с раком лёгких», — отметил соавтор исследования.

Паси А. Янне, доктор медицинских наук, со‑старший автор, старший вице‑президент по трансляционным исследованиям и специалист по раку лёгких в Dana‑Farber.

Сравнивая людей с диагностированным раком лёгких и без него, учёные проверяли, встречается ли EGFR T790M чаще среди больных. Отдельно проанализировали людей, которые никогда не курили, чтобы увидеть, сохраняется ли связь вне контекста табачного воздействия. Дополнительные данные о связи поступили из исследования INHERIT (NCT05587439), которое проводят в Dana‑Farber под руководством д‑ра ЛоПикколо и д‑ра Янне в партнёрстве с GO2 for Lung Cancer (GO2) и Медицинским институтом рака лёгких Аддарио (ALCMI).

Исследователи ожидали, что EGFR T790M повысит риск рака лёгких, но не предвидели степень этого повышения.

«Одним из замечательных открытий является то, насколько сильным может быть влияние одной мутации, — сказал соавтор Александр Гусев, PhD, количественный генетик в Dana‑Farber. — Насколько мне известно, это одна из самых сильных, если не самая сильная мутация, повышающая риск рака, которая когда‑либо была обнаружена».

В анализе среди курящих носители мутации имели примерно в 10 раз больший риск рака лёгких по сравнению с неносителями. Среди никогда не куривших носители показали более чем 60‑кратное увеличение риска. Исследователи подчёркивают, что высокий относительный риск у некурящих не означает, что курение как‑то защищает: поскольку курение уже само по себе значительно повышает риск, вклад мутации относительно этого выглядит меньшим.

«Курение вредно для лёгких. Эта мутация также увеличивает риск. Если вы и курите, и являетесь носителем, риски складываются, — добавил д-р Гусев. — Поэтому однозначно не стоит курить».

Мутация не была связана ни с одним из 17 других изученных видов рака, что указывает на относительно специфическое влияние на риск именно рака лёгких.

Д-р ЛоПикколо отметила, что распространённость варианта в США оценивается примерно как 1 случай на 15 000 человек, но в отдельных районах юго‑востока страны она может достигать примерно 1 из 2 000.

«Мы обнаружили, что подавляющее большинство носителей унаследовали мутацию от одной и той же родовой линии. Мы смогли проследить эту родословную до британских и ирландских поселенцев в США и показать, что вариант обогатился после эффекта основателя и генетического узкого места в южных Аппалачах около 200 лет назад, — сказала д-р ЛоПикколо. — Людям с семейным анамнезом рака лёгких или с родовыми корнями в районах юго‑востока США, где вариант более распространён, стоит обсудить возможность консультации у генетика; консультант поможет оценить показания к тестированию и регулярному скринингу».

Участники 23andMe, согласившиеся участвовать в исследованиях, сыграли важную роль: масштаб базы данных компании позволил проанализировать генетические и медицинские данные десятков миллионов человек и затем сосредоточиться на 3,3 миллиона участников, для которых были доступны и генотип, и данные о диагнозе рака лёгких.

«Мы создали сообщество исследования, в котором миллионы людей год за годом отвечают на вопросы о своём здоровье, чтобы ускорить важные открытия, — сказала Джойс Тунг, PhD, вице‑президент по исследованиям в 23andMe. — Найти такой редкий вариант, измерить его эффект и отследить происхождение — это три разные задачи, и решение всех трёх требует больших наборов совместимых генетических и клинических данных».

«Это важное открытие, к которому внесли вклад GO2 и ALCMI, — прокомментировал Дэвид Бенсон, генеральный директор GO2. — Чем лучше мы понимаем наследственный риск, тем больше информации получают пациенты, семьи и врачи для обоснованных решений. Для людей с семейным анамнезом это может иметь существенное значение для раннего выявления и спасения жизней».

В дальнейшей работе учёные намерены выяснить, почему у одних носителей EGFR T790M развивается рак лёгких, а у других нет, какие механизмы обеспечивают специфический риск для лёгких, и как на этот риск влияют факторы окружающей среды и дополнительные генетические изменения. Будущие исследования будут включать более разнообразные популяции и изучать другие наследственные варианты EGFR. В то же время д‑р ЛоПикколо и д‑р Янне продолжают набор участников в исследование INHERIT для более глубокого понимания наследственного риска и предрасположенности к раку лёгких.

Кроме того, фонд Сьюзен Войжитски продолжает набор участников в финансируемое им исследование генетики рака лёгких, поддерживаемое 23andMe; оно изучает, как генетика, окружающая среда и другие факторы влияют на риск и прогрессирование рака лёгких. Запись открыта для всех, у кого диагностирован рак лёгких.