Немецкие учёные разрабатывают метод полного разрушения белка при раке молочной железы
Немецкие учёные разрабатывают метод полного разрушения белка при раке молочной железы
Просто отключить белок, который помогает клеткам рака молочной железы расти, недостаточно для исследователей из Университета Дуйсбург‑Эссен. В проекте TaNGo, финансируемом фондом German Cancer Aid примерно на 290 000 евро, молекулярный биолог профессор доктор Ширли Кнауэр и химик профессор доктор Йенс Воскул работают над стратегией не просто ингибирования, а полного удаления связанного с опухолью белка Таспаза‑1 из раковых клеток.
Таспаза‑1 участвует в ключевых процессах — делении и росте клеток и реакции на повреждение ДНК. Повышенная активность этого белка может способствовать росту опухоли при раке молочной железы. Сам ген пока не классифицируется как классический онкоген, то есть прямо вызывающий рак, но в отдельных опухолевых клетках наблюдается зависимость от Таспазы‑1. Эта зависимость делает белок привлекательной мишенью для исследований.
Ранее учёные в основном старались ингибировать функцию Таспазы‑1. В TaNGo команда Кнауэр и Воскула идёт дальше: они пытаются заставить саму клетку разрушать этот белок. Для этого используют нанотела — небольшие фрагменты антител, специфически связывающиеся с Таспазой‑1. Уже разработанные в группе нанотела способны связывать Таспазу‑1 и подавлять её активность; теперь их модифицируют так, чтобы они одновременно направляли на белок эндогенный фермент, помечающий его для уничтожения.
Такие молекулы двойного действия известны как PROTAC: одна часть связывается с целью, другая — привлекает лигазу E3, фермент, который прикрепляет к целевому белку метку, запускающую его деградацию через протеасому, клеточную систему разрушения белков. «Благодаря такому подходу мы делаем решительный шаг за пределы традиционных ингибиторов», — говорит Кнауэр.
Название проекта TaNGo отражает сочетание подходов: команда объединяет высокую специфичность биологических нанотел с возможностями синтетической химии. Над проектом тесно сотрудничают двое аспирантов — один в молекулярной биологии, другой в химии. Лаборатория Воскула занимается созданием химически модифицированных нанотел‑PROTAC: специальный линкер связывает нанотело, нацеленное на Таспазу‑1, с лигандом для лигазы E3. Команда тестирует разные линкеры и варианты лигаз E3, чтобы найти наиболее эффективную комбинацию для разрушения Таспазы‑1.
«С TaNGo биология и химия действительно танцуют вместе», — говорит Воскул. Исследователи не только создают эти гибридные молекулы, но и стремятся визуализировать, работает ли направленная деградация белка внутри клетки и как именно она происходит.
