TRANsCre-DIONE превращает рубцовые астроциты в нейроны и улучшает движение у мышей и крыс

Что если клетки, участвующие в образовании рубца после травмы спинного мозга, можно было бы перепрограммировать и использовать для восстановления? Исследователи описывают генетическую систему TRANsCre-DIONE, которая превращает определённые реактивные астроциты в нейроны и в экспериментах улучшила подвижность мышей и крыс с повреждением спинного мозга.

Работу провела совместная группа под руководством директора К. Джастина Ли из Центра памяти и глионауки Института фундаментальных наук и профессора Х. А. Юна из Медицинского колледжа Университета Йонсей. Исследователи создали TRANsCre-DIONE для избирательного перепрограммирования реактивных астроцитов в месте повреждения в функциональные нейроны. Это открывает потенциально новый путь восстановления спинного мозга, хотя метод пока не тестировали как лечение у людей.

Использование рубцевых клеток как источника новых нейронов

Травмы спинного мозга разрушают нейроны, которые передают сигналы между мозгом и телом. Поскольку эти нейроны слабо регенерируют, травма часто приводит к длительной утрате движений и чувствительности.

После повреждения опорные клетки — астроциты — становятся реактивными и формируют глиальный рубец вокруг очага. Рубец может защищать окружающие ткани и ограничивать распространение повреждения, но некоторые реактивные астроциты также создают среду, препятствующую восстановлению нервных волокон. Задача — избирательно нацеливаться на те клетки, которые можно перепрофилировать, не нарушая при этом функций астроцитов, важнейших для ткани.

Ранее подходы к перепрограммированию часто опирались на промотор GFAP. Однако GFAP присутствует и в нормальных астроцитах, и в некоторых нейрональных предшественниках; кроме того, активность GFAP может снижаться по мере перехода астроцита в нейрон, что может прерывать процесс перепрограммирования.

TRANsCre-DIONE решает эти проблемы с помощью двухкомпонентного молекулярного переключателя. У мышей система использует регуляторные элементы, связанные с GFAP и Lcn2 — белком, связанным с воспалением. Оба сигнала должны быть активны в одной и той же клетке, чтобы включился ген Neurog2, способствующий развитию нейрональной идентичности. Отдельный регуляторный элемент затем поддерживает экспрессию Neurog2 по мере того, как клетка теряет астроцитарные черты.

Такая конструкция повышает точность нацеливания и позволяет перепрограммированию продолжаться даже после начала утраты исходных маркеров астроцитов.

Преобразованные нейроны способствуют восстановлению движений

TRANsCre-DIONE вводили в область повреждения спинного мозга у мышей и крыс через две недели после травмы. В обработанной ткани мышей 87% помеченных клеток экспрессировали нейрональный маркер. Многие преобразованные клетки также экспрессировали маркеры, связанные с мотонейронами, включая Isl1 и ChAT.

Электрофизиологические записи показали, что новые нейроны способны генерировать потенциалы действия и получать синаптические сигналы от других нейронов, то есть приобрели функциональные нейронные свойства.

Животные, получившие лечение, продемонстрировали существенное улучшение моторики. Через восемь недель после травмы средний балл обработанных мышей по девятибалльной локомоторной шкале составил 3,88 по сравнению со средним баллом ниже 1 в контрольных группах. Обработанные крысы также показали значительно лучшие двигательные показатели по сравнению с контролем.

Чтобы проверить вклад новых нейронов в восстановление, исследователи временно подавляли активность преобразованных нейронов у обработанных мышей с помощью хемогенетического метода. При «отключении» этих нейронов животные теряли часть восстановленных двигательных функций, что указывает на активную роль вновь созданных нейронов в улучшении состояния.

Профессор Х. А. Юн сказал: «TRANsCre-DIONE демонстрирует возможность восстановления нейронных цепей на фундаментальном уровне и предлагает способ выйти за пределы ограничений текущих методов лечения травм спинного мозга. В случае успешного применения этого подхода в клинике этот подход может помочь сместить лечение травм спинного мозга с сохранения оставшейся функции на активное содействие регенерации нейронов».

Исследователи также заметили снижение маркеров реактивности астроцитов и улучшение структуры повреждённой ткани спинного мозга. Изменения в окружающих клетках позволяют предположить, что перепрограммирование может создавать более благоприятные условия для восстановления, хотя точные механизмы этих эффектов ещё предстоит установить.

Идентичность нейронов формируется окружающей средой

В работе показано, что один и тот же фактор перепрограммирования, Neurog2, даёт разные типы нейронов в зависимости от ткани, в которую он введён.

В полосатом теле мыши, области, участвующей в контроле движения, 62% помеченных клеток экспрессировали нейрональный маркер, и большинство вновь созданных нейронов проявили признаки ГАМК-эргической идентичности — преобладающего типа нейронов в этой зоне. В повреждённом спинном мозге преобразованные клетки, напротив, экспрессировали маркеры, связанные с мотонейронами.

Команда также испытала адаптированную версию TRANsCre-DIONE в мозге яванских обезьян. Поскольку сигналы травмы различаются у разных видов, в системе для приматов GFAP сочетали не с Lcn2, а с iNOS. В контрольной группе 93,13% помеченных клеток экспрессировали маркер астроцитов GFAP, что указывает на преимущественное нацеливание на астроциты в экспериментальных условиях. После активации Neurog2 помеченные клетки показали рост экспрессии нейрональных маркеров и снижение маркеров астроцитов, подтверждая возможность перепрограммирования астроцитов в нейроны у приматов (не у человека).

Примечание: эксперимент на приматах проводили в мозге; он не оценивал восстановление спинного мозга или моторики.

Авторы также указывают, что TRANsCre-DIONE потенциально может быть полезна при ряде неврологических заболеваний, включая боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Паркинсона и последствия инсульта. Вместе с тем они подчёркивают необходимость дальнейших исследований долгосрочной безопасности, точности нацеливания и влияния на нервные цепи прежде чем рассматривать клиническое применение.

Исследование «TRANsCre-DIONE трансдифференцирует образующие рубцы реактивные астроциты в функциональные мотонейроны» было опубликовано в Интернете в Experimental & Molecular Medicine 11 сентября 2026 года.