Ученые Mount Sinai выяснили, как ген APOE4 повреждает сосуды мозга при болезни Альцгеймера

Исследователи Mount Sinai выяснили, как APOE4, один из сильнейших генетических факторов риска болезни Альцгеймера, повреждает кровеносные сосуды головного мозга и способствует накоплению аномальных белков, связанных с нейродегенерацией. Результаты опубликованы в журналах Cell и Cell Stem Cell и указывают на потенциально обратимые механизмы болезни, а также на возможности использования тканевых платформ из стволовых клеток человека для поиска новых терапий.

Болезнь Альцгеймера — прогрессирующее нарушение, которое постепенно ухудшает память, мышление и поведение; в США им страдают более 7 миллионов пожилых людей. Известно, что сосуды мозга ухудшаются при этом заболевании, особенно у носителей APOE4, но точные механизмы оставались неясными. Поэтому сосудистые изменения нередко рассматривают как позднее последствие болезни, а не как активный вклад в её прогрессирование.

В одном из исследований, опубликованных 24 сентября в Cell , команда Mount Sinai объединила доступные наборы данных, чтобы создать одноклеточный транскриптомный атлас сосудистой сети человеческого мозга. Эта подробная карта активности генов в клетках, которые формируют и поддерживают сосуды, позволила исследователям проследить, как именно APOE4 способствует цереброваскулярной дегенерации.

Ученые обнаружили, что APOE4 провоцирует превращение перицитов — клеток, стабилизирующих мелкие сосуды и поддерживающих гематоэнцефалический барьер — в миофибробластоподобные клетки, образующие рубцы. Этот сдвиг усиливает фиброз сосудов и увеличивает отложение амилоида вокруг сосудов, что может нарушать кровоток и способствовать нейродегенерации. При блокировании пути передачи сигналов TGF‑β покрытие перицитов восстанавливалось, а фиброз и сосудистый амилоид уменьшались. Команда также воспроизвела эти результаты на старых APOE4 мышах, показав, что APOE4-ассоциированная цереброваскулярная дегенерация может быть обращена вспять.

«Повреждение сосудов мозга — не просто позднее следствие болезни Альцгеймера, это биологически активный процесс, вызванный APOE4, и он может быть обратим», — отмечают авторы исследования.

Джоэл В. Бланшар, доктор философии, автор-корреспондент и доцент кафедры нейробиологии, биологии стволовых клеток и регенеративной медицины в Медицинской школе Икана на Mount Sinai, возглавлял эту работу.

«Мы показываем, что APOE4 превращает клетки поддержки сосудов в рубцовообразующие клетки и вызывает накопление амилоида вокруг сосудов головного мозга. В наших экспериментах удалось заблокировать этот процесс накопления белка, что открывает возможные новые подходы к лечению и защите мозгового кровообращения у людей с высоким генетическим риском», — сказал первый автор Брэкстон Р. Шульдт, исследователь лаборатории Бланшара в Медицинской школе Икана на Mount Sinai.

В работе использовали платформу miBrains — трёхмерную ткань головного мозга человека, созданную из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Лаборатория Бланшара объединила данные доклинических моделей, посмертных образцов человеческого мозга, транскриптомики и экспериментов в miBrains: каждая система подтверждала и дополняла другие, что позволило воссоздать события, ведущие к сосудистым патологиям, выявленным в посмертных тканях, и быстро протестировать потенциальные методы вмешательства. Cell Stem Cell в другом исследовании лаборатория использовала miBrains, чтобы изучить, как APOE4 способствует накоплению аномальных белков при нейродегенеративных заболеваниях — признаков, характерных для болезней Альцгеймера и Паркинсона, но труднодоступных для изучения в живом человеческом мозге.

miBrains включают все основные типы клеток, характерные для человеческого мозга: нейроны, глиальные клетки, олигодендроциты, а также клетки сосудистой стенки. Подобно человеческому мозгу, miBrains, несущие APOE4, накопили более высокие уровни аномального альфа‑синуклеина — белка, связанного с деменцией с тельцами Леви и болезнью Паркинсона.

Эксперименты показали, что APOE4 приводит к накоплению холестерина в астроцитах — клетках, поддерживающих нейроны и поддерживающих здоровье ткани мозга. Избыток холестерина нарушает лизосомальную систему утилизации клеток, ослабляя способность астроцитов расщеплять альфа‑синуклеин. В результате белок агрегирует и распространяется по нейронным сетям, формируя токсичные отложения. Эти данные указывают на метаболизм холестерина в астроцитах и лизосомальную функцию как перспективные терапевтические мишени для болезней Альцгеймера и Паркинсона.

Модель miBrain позволила проследить цепочку событий: APOE4 связали с накоплением липидов в астроцитах, нарушением клиренса альфа‑синуклеина и образованием токсичных белковых отложений — подтверждая, что пути липидного обмена и удаления клеточных отходов являются потенциальными целями для вмешательства при нейродегенеративных заболеваниях. APOE4

«Ключевым достижением нашей технологии является то, что miBrains с заранее определённым клеточным составом и факторами, связанными с болезнями, могут быть криоконсервированы», — сказала Луиза Мезентье‑Луро, доктор философии, доцент кафедры нейробиологии, биологии стволовых клеток и регенеративной медицины в Медицинской школе Икана на Mount Sinai и первый автор исследования Cell Stem Cell. «Это повышает воспроизводимость и масштабируемость моделирования сложных заболеваний и ускоряет разработку и проверку лекарств».

«В Mount Sinai мы создаём и криоконсервируем miBrains пациентов», — добавил доктор Бланшар. «Это откроет путь к персонализированным исследованиям того, как развиваются нейродегенеративные заболевания и как разные люди могут реагировать на терапию. Платформа miBrain позволяет тестировать потенциальные методы лечения раньше и эффективнее, что может сократить разрыв между лабораторными открытиями и клиническими применениями».