Учёные MIT выявили клеточный путь, способствующий метастазированию рака толстой кишки

Большинство смертей от рака толстой кишки связано с тем, что опухолевые клетки распространяются за пределы кишечника, чаще всего поражая печень. В новом исследовании биологи Массачусетского технологического института описали клеточный путь, необходимый для метастазирования при колоректальном раке.

Идентифицированный путь контролируется белком YAP1, который в норме участвует в восстановлении тканей. При активации в раковых клетках YAP1 стимулирует пролиферацию и миграцию, а авторы работы обнаружили, что диета с высоким содержанием жиров может активировать этот путь через образование липидов — церамидов.

По их данным, препараты, блокирующие синтез церамидов, потенциально могли бы снизить риск метастазирования у пациентов с раком толстой кишки.

«Мы нашли путь, который, по нашему мнению, можно использовать для приема лекарств. Если мы отключим ферменты, вырабатывающие церамиды, опухолевые клетки не смогут включить эту регенеративную программу, и они в значительной степени не смогут вызвать метастазы в печени», — отмечают исследователи.

Омер Йилмаз — директор Инициативы по стволовым клеткам MIT, профессор биологии MIT и член Института интегративных исследований рака имени Коха при MIT,

а также патолог желудочно‑кишечного тракта и директор по трансляционным исследованиям в области патологии в Beth Israel Deaconess Medical Center.

Йилмаз, Нилай Сетхи, доцент медицины Гарвардской медицинской школы и Института рака Дана‑Фарбер, и Алпаслан Тасдоган, руководитель Института опухолевого метаболизма и профессор отделения дерматологии университетской больницы Эссена и Немецкого онкологического консорциума (DKTK), являются старшими авторами исследования, которое опубликовано сегодня в Science. Постдокторские исследователи MIT Сватата Госвами, Цимин Чжан и Абдулла Бурак Йылдыз указаны в статье как ведущие авторы.

Захваченный путь

В США колоректальный рак чаще всего диагностируют на стадиях II–III, до того как он распространяется; однако даже после успешного хирургического удаления у примерно трети таких пациентов развивается метастатическое заболевание.

Хотя исследователи выявили множество генетических мутаций, способствующих возникновению рака толстой кишки, остаётся неясным, что именно заставляет клетки покинуть первичную опухоль и распространяться.

«Многие попытки найти единую генетическую причину метастазирования не дали результатов, — отмечает Йилмаз. — Нет определяющей мутации, которая чётко отличала бы метастатические клетки от клеток первичной опухоли, что указывает на важную роль эпигенетических изменений — включения и выключения генов — а не новых мутаций».

В работе учёные искали эпигенетические программы, позволяющие клеткам колоректального рака метастазировать. На опухолевых органоидах из мышиных моделей разных типов колоректального рака и на образцах пациентов они обнаружили общую черту метастатических клеток: активацию программы YAP1.

YAP1 — белок‑регулятор, который вместе с партнёрными факторами включает гены, связанные с развитием, поддержанием стволовых свойств и регенерацией. В норме он активен в эмбриогенезе и при заживлении после повреждений.

В кишечнике эта реакция восстановления реализуется через редкий тип фетальных клеток, появляющихся на короткое время для восстановления слизистой после травмы. Работа показывает, что липиды, получаемые с питанием, переводят опухолевые клетки в это специфическое регенеративное состояние — и именно оно делает возможным метастазирование.

«Регенеративную программу, которую мы описали, обычно видят в кишечнике при тяжёлой травме или инфекции, когда ткань должна восстановиться. Мы наблюдаем, как опухолевые клетки перехватывают эту программу и это приводит к метастатическому прогрессированию», — говорит Госвами.

Активация набора генов YAP1 помогает раковым клеткам покинуть первичную опухоль и распространиться по организму; при раке толстой кишки наиболее частым органом метастазирования является печень, затем — лёгкие.

В экспериментах на мышах животные, которых кормили диетой с высоким содержанием жиров, демонстрировали более выраженную активацию YAP1, чем животные на обычной диете. По данным авторов, такая диета активирует ферменты, производящие церамиды — липиды, которые затем нейтрализуют молекулярный «тормоз», удерживающий YAP1 в неактивном состоянии, что позволяет белку перейти в ядро и включать целевые гены.

Предотвращение метастазирования

Учёные показали, что генетическое подавление YAP1 или генов, участвующих в синтезе церамидов, существенно снижает распространение колоректального рака в печень у мышей.

Чтобы понять, играет ли YAP1 роль у людей, исследователи проанализировали данные РНК‑секвенирования опухолевых клеток пациентов. Они обнаружили повышенную активность YAP1 в метастатических клетках; кроме того, у пациентов с более высоким индексом массы тела (ИМТ) была более высокая экспрессия генов, активируемых YAP1, а у пациентов с повышенной активностью этой программы наблюдалась худшая выживаемость.

«Мы считаем, что YAP1 вовлечён и в метастазирование у людей, — комментирует Йилмаз. — Программа YAP1 усиленно проявляется при ожирении, и это может объяснить, почему ожирение связано с более агрессивным течением колоректального рака».

В дальнейшем авторы планируют разрабатывать препараты, нацеленные на два фермента синтеза церамидов — DEGS1 и DEGS2 — в надежде, что их ингибирование поможет предотвратить метастазирование.

При этом исследователи предупреждают, что полученные результаты не являются основанием для изменения диетических рекомендаций для уже диагностированных пациентов, и что препараты, снижающие синтез церамидов, должны будут пройти строгую селективную проверку, поскольку эти липиды также выполняют важные функции в здоровых тканях.

Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения / Национальным институтом рака, инициативой стволовых клеток MIT, грантом Frontier Института Коха и Программой младших исследований NRW.