Клиническое испытание тройной терапии при HR+/HER2- раке молочной железы остановлено из‑за токсичности

HR+/HER2- рак молочной железы составляет примерно 65–75% всех случаев рака молочной железы в мире. Хотя ингибиторы CDK4/6 существенно увеличивают выживаемость без прогрессирования (ВБП), до 60% пациентов не получают от них клинической пользы, что подчёркивает необходимость более эффективных терапевтических подходов. Доклинические данные указывают на синергическое противоопухолевое действие при сочетании ингибиторов ангиогенеза с ингибиторами CDK4/6, что послужило основанием для клинической проверки такой комбинации.

Доктор Мин Янь из отделения заболеваний молочной железы Онкологической больницы провинции Хэнань возглавил инициированное исследователем одноцентровое открытое исследование фазы Ib/II, в котором оценивалась тройная комбинация фамитиниба, далпициклиба и фулвестранта. «Хотя доклинические данные подтверждают синергетический эффект антиангиогенной терапии и ингибиторов CDK4/6, клинические данные об этой комбинации остаются ограниченными», — отметил доктор Ян. «Поэтому мы инициировали это исследование, чтобы определить, может ли этот режим удовлетворить существенные неудовлетворённые клинические потребности целевой группы пациентов». Результаты были опубликованы онлайн в Китайском медицинском журнале 7 июля 2026 г.

Всего в исследование включили 46 подходящих пациентов. На этапе подбора дозы фазы Ib (n = 18) рекомендованной дозой для фазы II (RP2D) была установлена комбинация фамитиниба 10 мг в день и далпициклиба 100 мг в день в сочетании с фулвестрантом. В когорте фазы II (n = 28) подтверждённая частота объективного ответа (ЧОО) составила 51,9%, а уровень контроля заболевания (DCR) — 92,6%, что соответствовало заранее установленному порогу эффективности для анализа первого этапа.

Однако медиана ВБП в исследовании составила 15,7 месяцев и не продемонстрировала преимущества перед текущими стандартными схемами первой линии, например рибоциклибом в комбинации с фулвестрантом, для которых в сопоставимых популяциях отмечали медиану ВБП 20,5 месяцев.

Несмотря на то что ЧОО в исследуемой комбинации была численно выше, это не привело к более длительной ВБП. Авторы указывают, что причина может заключаться в высокой частоте снижения доз из‑за нежелательных явлений, что, вероятно, снизило интенсивность терапии и её долгосрочную эффективность.

Доктор Мин Янь — ведущий исследователь исследования из отделения заболеваний молочной железы Онкологической больницы провинции Хэнань.

Анализ безопасности показал, что наиболее частыми связанными с лечением нежелательными явлениями 3-й степени и выше были гематологические токсичности: снижение числа нейтрофилов — 96,4%, снижение числа лейкоцитов — 75,0% и снижение числа тромбоцитов — 10,7%. Практически всем пациентам потребовалось снижение дозы из‑за побочных эффектов. По данным авторов, добавление фамитиниба усугубляло гематологическую токсичность сверх уровней, характерных для каждого препарата в отдельности, что требовало частых корректировок дозы и, вероятно, подрывало эффективность лечения. Исследователи связывают этот эффект с возможным лекарственным взаимодействием между фамитинибом и далпициклибом, опосредованным ферментом CYP3A4.

Исследовательский анализ биомаркеров не выявил статистически значимых различий в исходах в зависимости от статуса мутаций PIK3CA или BRCA1/2, хотя пациенты с этими мутациями имели численно более короткую ВБП по сравнению с группами дикого типа.

В связи с наблюдавшимися проблемами с безопасностью и отсутствием очевидного преимущества над стандартной терапией набор пациентов был прекращён на раннем этапе после комплексной оценки соотношения пользы и риска.

«Наши результаты показывают, что ингибиторы ангиогенеза, возможно, не являются предпочтительным вариантом в первой линии лечения рака молочной железы HR+/HER2-, но они могут иметь больший потенциал при более агрессивных подтипах, таких как трижды негативный рак молочной железы или рефрактерное заболевание», — заключил доктор Ян.

Авторы надеются, что опубликованные данные послужат ценным источником информации для планирования будущих клинических исследований и подчеркнут важность продуманного подбора комбинаций препаратов и отбора пациентов при разработке онкопрепаратов.