Инженеры MIT использовали ИИ для создания более термостойких РНК-вакцин

Инженеры Массачусетского технологического института разработали метод стабилизации липидных наночастиц, применяемых для доставки РНК-вакцин, что может облегчить их распространение.

РНК-вакцины, показавшие высокую эффективность против Covid-19, сейчас изучаются для лечения других заболеваний, включая рак. Одним из ограничений этой платформы остаётся необходимость ультракриогенного хранения, но исследователи MIT описали перспективный способ ослабить это требование.

С помощью алгоритма искусственного интеллекта они изменили состав окружения ЛНЧ, обычно используемых для доставки мРНК, и получили формулы, которые сделали частицы более термостойкими. По результатам исследований, вакцины на таких частицах сохраняли стабильность при комнатной температуре в течение года и при почти 100 градусах по Фаренгейту в течение двух месяцев.

При введении мышам РНК-вакцины в этих модифицированных ЛНЧ вызывали сопоставимую иммунную реакцию с РНК-вакциной против Covid-19, аналогичной вакцине Moderna. Алгоритм ИИ прогнозировал оптимальные соотношения наполнителей, что позволило сократить число экспериментальных итераций и ускорить разработку.

«Настоящая красота этого алгоритма в том, что мы можем использовать его с небольшими наборами данных. Действительно сложно проводить тысячи экспериментов, поэтому этот алгоритм позволяет нам легче получать формулировки с желаемыми характеристиками — в данном случае стабильностью».

Ана Якленец, главный исследователь Института интегративных исследований рака им. Коха Массачусетского технологического института

Якленец и Роберт Лангер, профессор Института Дэвида Х. Коха, являются старшими авторами статьи, которая появляется сегодня в Природная биотехнология. Аспирант Джинби Тиан и постдок Кхань Тран — ведущие авторы работы.

Стабильные вакцины — важная задача для распространения технологий на основе мРНК.

РНК — очень хрупкая молекула, поэтому её обычно формуют в липидные наночастицы (ЛНЧ), которые защищают от деградации и помогают доставить мРНК в клетки. Тем не менее такие вакцины часто требуют хранения при −20…−80 °C, что усложняет их логистику в регионах без развитой холодовой цепи.

Повышение термоустойчивости расширит доступ к этим вакцинам и откроет возможности для новых способов введения, например пластырей с микроиглами — тонких пластырей со множеством растворимых микроигл, высвобождающих вакцину при контакте со шкурой.

Команда экспериментировала с добавлением к ЛНЧ различных наполнителей — сахаров, солей и полимеров. Ранее Якленец и Лангер уже создавали полимерные стабилизированные ЛНЧ, устойчивые к повышенным температурам, но они отличались от составов, одобренных FDA и применённых в вакцинах Moderna и Pfizer.

В новой работе учёные поставили себе задачу: сделать более термостойкими именно те составы ЛНЧ, которые близки к одобренным FDA.

Они сначала повторно использовали некоторые наполнители, применявшиеся ранее, но натолкнулись на трудности. «Мы пытались использовать и проверять вспомогательные вещества, которые ранее успешно применяли для стабилизации ЛНЧ, но это просто не сработало. Это очень расстраивало команду», — отмечают авторы.

Чтобы ускорить поиск решений, исследователи подключили методы машинного обучения и совместно с лабораторией CSAIL (Лабораторией компьютерных наук и искусственного интеллекта MIT) разработали алгоритм, способный давать прогнозы на основе малых наборов данных.

«Раньше мы использовали наши алгоритмы для различных приложений автоматизированного проектирования экспериментов, но никогда для решения биологических проблем, таких как стабильность вакцин», — говорит Мина Конакович Лукович, доцент кафедры электротехники и информатики в CSAIL и соавтор статьи. «Было удивительно видеть, как быстро алгоритм пришёл к стабильной формулировке — всего за несколько итераций, а не за полный поиск».

В качестве входных данных учёные проанализировали почти 50 одобренных FDA вспомогательных веществ. Для каждого наполнителя они оценивали, насколько он защищает мРНК в составе ЛНЧ, упаковав мРНК, кодирующую люциферазу светлячка. По уровню биолюминесценции клеток исследователи судили о сохранности и трансляционной активности мРНК.

Из набора они отобрали пять наиболее перспективных наполнителей и с помощью алгоритма смоделировали оптимальные соотношения. В каждой итерации команда одновременно тестировала две формулы в клеточных культурах, возвращала результаты в модель и получала новые предсказания. После нескольких раундов была выбрана одна формула для испытаний на животных.

На весь этот процесс ушло несколько недель — значительно меньше времени, чем при традиционном переборе комбинаций.

«Прежде чем внедрить алгоритм ИИ, мы потратили несколько месяцев на тестирование различных комбинаций, а также на предварительный отбор всех вспомогательных веществ, которые мы смогли найти, но ничто не позволило нам достичь 100-процентной стабильности», — говорит Тран.

Проверка иммунитета и стабильности.

Чтобы оценить термостойкость выбранной формулы, исследователи поместили в неё мРНК-антиген SARS‑CoV‑2, высушили частицы методом вакуумной сушки и хранили при 37 °C (98 °F) в течение двух месяцев или при комнатной температуре в течение года. Мыши, получившие такие вакцины после длительного хранения, продемонстрировали иммунные ответы, сопоставимые с ответами на вакцины в ЛНЧ, близких по составу к оригинальной формуле Moderna.

Команда также изготовила твёрдые пластыри с микроиглами на основе новой термостойкой формулы; такие пластыри вызывали иммунный ответ, аналогичный реакциям на инъекционные РНК-вакцины.

«Наш подход расширяет применение не только мРНК-вакцин, но также терапевтических средств и платформ доставки, таких как частицы с контролируемым высвобождением или пластыри с микроиглами, где состав должен быть в твёрдом состоянии или стабилен при повышенных температурах», — отмечает Тиан.

Авторы показали также, что алгоритм можно применить для стабилизации и других рецептур ЛНЧ, включая составы, аналогичные применяемым Pfizer для доставки вакцины против Covid-19: те же наполнители, но в другом соотношении. По их оценке, после разработки термостойкой версии конкретного LNP её можно адаптировать для доставки различных мРНК-заряженных «полезных нагрузок».

Исследование было частично профинансировано Фондом Гейтса.