Экспериментальная мРНК‑терапия защищает печень при передозировке ацетаминофена

Когда пациент попадает в больницу с передозировкой ацетаминофена, это часто превращается в гонку со временем. Единственное одобренное FDA противоядие от повреждения печени при передозировке, N-ацетилцистеин, должно вводиться в течение нескольких часов, чтобы быть эффективным.

В новом доклиническом исследовании, опубликованном в PNAS, учёные описывают подход на животных моделях, который может дать пациентам больше времени для лечения. Команда из Университета Питтсбурга обнаружила ранее нераспознанный защитный путь в печени и применила экспериментальную мРНК‑терапию, которая снизила повреждение печени у мышей даже при введении позже, чем это возможно с нынешним противоядием.

Ацетаминофен, непатентованная форма «Тайленола», — одно из самых распространённых средств от боли и лихорадки. При назначенных дозах он безопасен, но становится опасным при передозировке, например, если человек случайно принимает несколько безрецептурных препаратов, содержащих это вещество.

Передозировка ацетаминофена — частая причина обращений в отделение неотложной помощи из‑за печёночной недостаточности; это серьёзная клиническая проблема.

Вэнь Се, доктор медицинских наук, профессор фармацевтических наук в Университете Питтсбурга и старший автор исследования, отмечает, что в основе повреждения печени при такой передозировке лежит сильный окислительный стресс.

Исследователи сосредоточили внимание на белке SRXN1, известном тем, что он помогает клеткам восстанавливать окислительные повреждения. Хотя SRXN1 изучали при других заболеваниях, его роль при повреждении печени, вызванном ацетаминофеном, ранее не исследовалась.

Анализ образцов печени людей, умерших от передозировки ацетаминофена, показал повышение уровней SRXN1 в ходе процесса повреждения. Чтобы выяснить, защищает ли этот белок печень или он просто сопровождает повреждение, учёные создали две линии генетически модифицированных мышей: одну без SRXN1 и другую с повышенной экспрессией этого белка. При передозировке мыши без SRXN1 получили значительно более тяжёлое повреждение печени, тогда как животные с повышенным уровнем SRXN1 оказались более защищены.

С помощью передовых методов картирования белков команда установила, что SRXN1 защищает другой белок — USP7, который, в свою очередь, стабилизирует HO‑1, хорошо известную молекулу с антиоксидантной активностью. Этот путь SRXN1–USP7–HO‑1 представляет собой недавно выявленный механизм защиты, помогающий печёночным клеткам пережить окислительный стресс, вызванный ацетаминофеном.

Чтобы использовать этот механизм в лечении передозировок, учёные упаковали мРНК, кодирующую SRXN1, в липидные наночастицы — ту же технологию доставки, которая использовалась в мРНК‑вакцинах против COVID‑19 — и вводили их мышам с моделью передозировки ацетаминофена.

В этих экспериментах терапия оставалась эффективной при введении через шесть часов после передозировки. Для сравнения, имеющееся в распоряжении противоядие у мышей полностью защищает при введении в течение часа после передозировки, даёт частичную защиту через два часа и перестаёт защищать позже.

Се подчёркивает, что работа остаётся доклинической и до применения у людей ещё далеко, однако полученные результаты открывают перспективное направление.

«Что меня действительно волнует, так это терапевтический потенциал. Насколько мне известно, это первое исследование, показывающее, что мы можем значительно расширить терапевтическое окно с помощью доставки липидных наночастиц, несущих мРНК, кодирующую защитный белок», — сказал он.

«Благодаря вакцинам против COVID мы узнали, что мРНК может действовать очень быстро, и это именно то, что нужно при остром событии, таком как передозировка».

Другими авторами исследования стали Мэнъюн Кэ, Чон Вон Ким, Мэйшу Сюй, Цзинъюань Ван, Линъи Лю, Шьямпрасад Н. П., Бин Ян, Сяофэй Ван, Хуатян Ли, Сонгронг Рен и Сун Ли — все из Питта; а также Кейт С. Кэрролл из Атлантического университета Флориды.

Исследование было поддержано Национальными институтами здравоохранения (гранты DK135538, ES030429 и DK145468).

Образцы печени человека были получены через Cells Tissues & Models Core Питтсбургского исследовательского центра печени при поддержке гранта NIH 1П30ДК120531.