Анализ крови позволяет выявлять неоантигены для персонализированной иммунотерапии

Итог: Исследователи выявили неоантигены рака и неоантиген-специфические Т‑клетки в образцах крови пациентов, проанализировав циркулирующую опухолевую ДНК (цДНК) и иммунные клетки — и у многих пациентов эти находки совпадали с результатами традиционной биопсии опухолевой ткани.

Журнал, в котором было опубликовано исследование: Cancer Discovery, журнал Американской ассоциации исследований рака (AACR)

Авторы: Алена Грос, доктор философии, старший автор исследования и руководитель группы иммунологии и иммунотерапии опухолей в Институте онкологии Валь д'Эброн (VHIO) в Испании.

Андреа Гарсиа-Гарихо, доктор философии, научный сотрудник группы Гроса и первый автор исследования.

Справочная информация: «Неоантигены, которые представляют собой белки, вырабатываемые раковыми клетками, делают опухоли легко распознаваемыми для иммунной системы, побуждая ее вырабатывать иммунный ответ против раковых клеток, экспрессирующих эти неоантигены», — сказала Грос.

Поскольку неоантигены не обнаруживаются в нормальных тканях, нацеливание на них может стать эффективной и относительно безопасной стратегией иммунотерапии, пояснила Грос. Она добавила, что в настоящее время разрабатываются персонализированные подходы, направленные на неоантигены — от антираковых вакцин до Т‑клеточной терапии.

Решающим шагом в создании таких методов является надежная идентификация неоантигенов и Т‑клеток, которые их распознают, у каждого отдельного пациента: это также помогает отобрать пациентов, у которых опухоль, вероятно, иммуногенная.

«В настоящее время клиницисты идентифицируют неоантигены и неоантиген‑специфические Т‑клетки путем анализа опухолевой ткани, собранной с помощью биопсии или других хирургических процедур. Однако многие пациенты не имеют легко доступных опухолей или недостаточно здоровы для инвазивной биопсии», — отметил Гарсиа‑Гарихо.

В поиске менее инвазивной альтернативы Грос и коллеги проверили, можно ли обнаружить неоантигены и соответствующие Т‑клетки, используя только образцы крови пациента. Они исходили из того, что цДНК — фракция ДНК, которую раковые клетки выбрасывают в кровоток — отражает мутации опухоли и может служить источником для поиска неоантигенов.

Как проводилось исследование и результаты: В пилотном анализе исследователи выделили и секвенировали цДНК из образцов крови шести пациентов с метастатической меланомой, раком молочной железы, раком головы и шеи или колоректальным раком. У двух дополнительных пациентов — одного с раком молочной железы и одного с раком головы и шеи — выделить цДНК не удалось, что, по словам авторов, согласуется с тем, что некоторые опухоли выделяют очень мало такой ДНК.

Грос и коллеги проанализировали последовательности цДНК для поиска неоантигенов и сопоставили результаты с данными обычного секвенирования опухолевой ткани у тех же шести пациентов. Анализ показал, что у всех шести пациентов цДНК выявила от 63,25% до 97,4% неоантигенов, найденных при анализе ткани. Кроме того, анализ крови выявлял неоантигены, которых не обнаружили в биоптате удалённой опухоли, что может свидетельствовать о том, что цДНК отражает разнообразие опухолевых поражений у пациентов с метастазами. «У пациентов с запущенным заболеванием опухоли находятся в разных органах, поэтому биопсия одной поражённой области может не выявить неоантигены, присутствующие в других очагах. Анализ крови позволяет получить более полную картину и может помочь в создании Т‑клеточной терапии, направленной на несколько поражений одновременно», — объяснила Грос.

Кроме того, Т‑клетки, выделенные из крови шести из восьми пациентов, распознавали неоантигены, идентифицированные по цДНК и/или по опухолевой ткани, и реагировали на них в функциональных тестах.

Чтобы оценить применимость метода в более широкой выборке, авторы расширили исследование до отдельной когорты из 69 пациентов с различными типами метастатических солидных опухолей. ЦДНК была обнаружена у 32 из 69 пациентов (46,4%), что указывает на возможность применения подхода примерно у половины пациентов с метастатическими опухолями. Среди 17 пациентов с колоректальным раком цДНК удалось обнаружить у 14 (82,4%), в том числе у пациентов с опухолями с дефицитом репарации несоответствий — типом опухолей, которые обычно экспрессируют больше неоантигенов и часто лечатся иммунотерапией.

Комментарии автора: «Наше исследование предполагает, что идентификация неоантигенов по анализу крови может заменить или дополнить традиционный подход на основе тканей у многих пациентов и при разных типах рака», — сказала Грос.

Она также отметила потенциал метода для мониторинга: анализ крови позволит отслеживать, как меняются неоантигены и иммунные реакции во время лечения, оценивать ответ на терапию и изучать механизмы развития резистентности.

Ограничения исследования: Авторы подчёркивают, что исследование ограничено небольшими размерами когорты и нерекомендуемой для всех типов опухолей частотой выявления цДНК. Грос отметил, что необходима дополнительная валидация на более крупных и разнообразных группах пациентов, прежде чем этот подход можно будет широко применять в клинике.