Ядерный фермент FAH связывают с резистентностью к ингибиторам CDK4/6 при HR+ раке молочной железы

Одна из ключевых проблем в лечении наиболее распространённого подтипа рака молочной железы — гормонально-рецепторположительного (HR+) — заключается в развитии резистентности к терапии. В новом исследовании учёные из Бостонской детской больницы выявили ранее неизвестный механизм этой устойчивости, что открывает путь к ранней диагностике резистентных клеток и к поиску новых терапевтических подходов.

Многие пациенты, получающие современный стандарт лечения — ингибиторы CDK4/6 — со временем теряют ответ на терапию: опухоль снова начинает расти, а прогноз ухудшается. При этом генетические и молекулярные основания такой устойчивости остаются недостаточно изученными.

В опубликованной сегодня работе в Science Advances исследовательская группа под руководством Наамы Канарек, PhD, из отдела патологии Бостонской детской больницы, и Тару Муранен, PhD, показала новый механизм резистентности. Авторы обнаружили, что фермент фумарилацетоацетатгидролаза (FAH), ранее считавшийся только метаболическим ферментом и локализованным в цитозоле клеток, при обработке клеток рака молочной железы ингибиторами CDK4/6 перемещается в ядро и там выполняет дополнительную функцию. Команда установила молекулярный механизм: FAH взаимодействует с регулятором клеточной судьбы CDK9 в ядре и усиливает его активность, а ингибирование CDK9 обращает вспять резистентность, опосредованную FAH.

В совокупности данные исследования позволяют рассматривать ядерную локализацию FAH как потенциальный биомаркер резистентности к ингибиторам CDK4/6. Авторы подчёркивают, что ингибирование CDK9 или комбинированная терапия с ингибиторами CDK4/6 может стать практическим клиническим подходом для снижения риска рецидивов у пациентов с HR+ раком молочной железы, получавших ингибиторы CDK4/6.