Разные скорости накопления мутаций в нормальных тканях помогают объяснить риск рака

Новое исследование учёных из Города Надежды^® и TGen, входящего в структуру Города Надежды, показало, что количество мутаций в тканях внешне здоровых людей сильно варьирует. У некоторых участников исследования число мутаций было сопоставимо с тем, что обычно наблюдается у пациентов с раком. Эти данные помогают объяснить, почему у одних людей развивается рак, а у других — нет, и открывают возможности для более точной оценки риска и профилактики болезни.

«Город Надежды» — крупный центр по исследованию и лечению рака; по данным US News & World Report он входит в число ведущих онкологических учреждений страны.

Результаты, опубликованные сегодня в Cancer Research , журнале Американской ассоциации исследований рака, содержат систематическое сравнение мутационного бремени в органах у здоровых людей и у больных раком. В среднем раковые клетки несли примерно в четыре раза больше мутаций ДНК, чем нормальные клетки, однако между здоровыми людьми наблюдались гораздо большие, чем ожидалось, различия.

«Это исследование помогает ответить на вопрос, почему одни люди заболевают раком, а другие нет. Мы проанализировали, как мутации варьируют от человека к человеку, и нашли доказательства того, что среди внешне здоровых людей встречаются существенные различия в числе мутаций: некоторые несут столько же мутаций, сколько обычно встречается у пациентов с опухолями, что повышает вероятность развития рака», — говорится в статье.

Авторами исследования названы Кристиан Томасетти, доктор философии, старший соавтор и директор Центра профилактики, раннего обнаружения и мониторинга рака Города Надежды, а также профессор отдела раннего выявления и профилактики в TGen.

По словам авторов, работа предлагает новый взгляд на то, почему одни люди более склонны к раку, и подчёркивает необходимость изучения биологических процессов, которые приводят к разной скорости накопления мутаций. Это также может повлиять на дальнейшие исследования по раннему выявлению, профилактике и персонализированному лечению.

Учёные проанализировали данные ДНК здоровых и раковых тканей из семи органов: мочевого пузыря, толстой кишки, пищевода, печени, лёгких, простаты и желудка. Для анализа использовали общедоступные наборы данных полногеномного и полноэкзомного секвенирования — сотни образцов нормальных тканей и тысячи образцов рака.

Это одно из крупнейших сравнений мутационной нагрузки на сегодняшний день. Во всех изученных органах раковые клетки показали статистически значимое увеличение числа мутаций: медианное значение было более чем в четыре раза выше, чем в здоровой ткани.

«Результаты указывают на возможное новое объяснение: вместо того чтобы большинство дополнительных мутаций возникало лишь вследствие онкогенных генов или редких крупных повреждений, похоже, что у некоторых людей ткани накапливают мутации с более высокой скоростью», — подчеркнула первый автор Софи Пениссон, доктор философии, доцент отдела раннего выявления и профилактики TGen.

В работе оценивались три возможных объяснения повышенного мутационного бремени:

• классическая гипотеза — когда онкогенные мутации сами приводят к накоплению дополнительных изменений;
• катастрофическая гипотеза — когда редкие, но масштабные геномные события внезапно создают большое число мутаций;
• и так называемая гипотеза «хвоста» — согласно которой у части людей изначально наблюдается более высокий уровень мутаций, что делает их более уязвимыми к раку.

По результатам анализа наиболее последовательно объясняет наблюдения именно гипотеза хвоста: она согласуется как с увеличенным мутационным бременем в опухолях, так и с тем, что у некоторых людей в нормальных тканях уже обнаруживается повышенное число мутаций. Это может объяснить, почему у пациентов с раком чаще встречается больше мутаций не только в опухолях, но и в здоровых клетках.

«Даже с учётом возраста у некоторых здоровых людей было в восемь раз больше мутаций, чем у других, что показывает, насколько различается скорость накопления мутаций от человека к человеку; это наблюдение соответствует гипотезе хвоста. Понимание причин более быстрого накопления мутаций у одних людей по сравнению с другими может изменить подходы к оценке риска рака», — отметила д-р Пениссон.

«Измерение индивидуальной скорости появления мутаций может стать важным инструментом для выявления людей с повышенным риском и для разработки более персонализированных стратегий профилактики рака», — добавил д-р Томасетти.