Восстановление клеточной рециркуляции помогает организму избавляться от «клеток‑зомби»

По мере старения в тканях накапливаются так называемые «клетки‑зомби» — живые клетки, которые перестали делиться и нормально функционировать, но остаются в организме, способствуя хроническому воспалению и возрастным заболеваниям. Новое исследование учёных из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна и опубликованное сегодня в Nature Aging проливает свет на то, почему такие стареющие клетки становится труднее удалять с возрастом и указывает на возможную стратегию для их устранения.

В экспериментах на мышах исследователи показали, что снижение активности механизма клеточной переработки, называемого шаперон‑опосредованной аутофагией (CMA), повреждает и сами стареющие клетки, и иммунные клетки — в частности, макрофаги — которые должны их очищать. Восстановление CMA уменьшало накопление стареющих клеток и снижало выраженность фиброза лёгких.

«Возрастные изменения как в стареющих клетках, так и в иммунных клетках, ответственных за их удаление, позволяют клеткам‑зомби накапливаться и способствуют повреждению тканей. Восстанавливая рециркуляцию клеток, мы можем помочь защитным силам организма очищать их более эффективно», — заявила руководитель исследования.

Ана Мария Куэрво, доктор медицинских наук, доктор философии, руководитель исследования, заслуженный профессор биологии развития, молекулярной биологии и медицины, кафедра Роберта и Рене Белфер по изучению нейродегенеративных заболеваний и содиректор Института герологии, Эйнштейн

О клеточной рециркуляции

Доктор Куэрво — один из ведущих специалистов по CMA, механизму, с помощью которого клетки удаляют и перерабатывают повреждённые или избыточные белки. CMA опирается на специализированные молекулы‑шапероны, которые избирательно доставляют нежелательные белки для расщепления и утилизации.

В предыдущих работах команда уже показала, что активность CMA снижается с возрастом и что это ведёт к накоплению «клеточного мусора» в нейронах и других тканях; такое накопление связывают с болезнью Альцгеймера и рядом сосудистых и метаболических заболеваний, включая атеросклероз и сахарный диабет.

В новом исследовании учёные проверили, способствует ли снижение CMA накоплению стареющих клеток и ухудшению работы тканей с возрастом. Большинство экспериментов проводили на мышах, а анализы лёгочной ткани человека указывали на то, что выводы могут быть релевантны и для людей.

Роль CMA в заживлении ран

Иногда стареющие клетки выполняют полезную функцию: при заживлении ран они выделяют сигнальные молекулы, привлекающие клетки для восстановления ткани. Обычно такие клетки вскоре удаляют макрофаги — иммунные клетки, участвующие в борьбе с инфекциями, удалении отмерших клеток и регулировании воспаления и восстановления.

Чтобы изучить вклад CMA в восстановление, исследователи использовали мышей с генетически модифицированными макрофагами, у которых CMA была отключена. По сравнению с контрольными животными у них в зонах повреждений накапливалось больше стареющих клеток и заживление происходило медленнее, что указывает на важность CMA в макрофагах для очистки тканей.

В лабораторных моделях «зомбификации»

Учёные также индуцировали состояние старения в культуре, обрабатывая клетки веществами, которые прекращают их деление. При «зомбификации» фибробластов молодых и старых мышей обнаружились значительные различия в активности CMA.

Клетки молодых животных могли повышать активность CMA при переходе в состояние старения; у клеток старых животных она оставалась низкой и не увеличивалась. Из‑за этого в стареющих клетках накопились белки, не расщепляемые CMA, что приводило к выделению токсичных непереработанных продуктов. Эти вещества усиливали вероятность того, что соседние здоровые клетки тоже станут стареющими, и затрудняли макрофагам распознавание и удаление таких клеток. Кроме того, CMA в макрофагах старых животных была понижена по сравнению с молодыми, что ухудшало их способность поглощать и уничтожать стареющие клетки.

Нужна новая стратегия борьбы со стареющими клетками

Ранее исследователи разрабатывали сенолитики — препараты, направленные на уничтожение стареющих клеток. Новые данные показывают, что тестирование таких средств на клетках, «застаренных» в лаборатории, не обязательно отражает их действие в старом организме. Альтернативная стратегия — не убивать клетки напрямую, а восстановить CMA: это и уменьшит вредное секретирование стареющих клеток, и вернёт макрофагам способность распознавать и поглощать их.

Такой подход уже был опробован в доклинических работах с низкомолекулярным активатором CMA под названием CA77.1. У старых мышей пяти‑месячный курс ежедневного перорального приёма CA77.1 уменьшал накопление стареющих клеток в нескольких органах и снижал признаки воспаления и фиброза. В отдельных экспериментах обработка выделенных макрофагов от старых мышей CA77.1 восстановила их способность поглощать частицы до уровней, сопоставимых с макрофагами молодых животных.

Потенциал для клиники

Авторы выбрали идиопатический лёгочный фиброз (ИЛФ) как клинически значимую модель возрастного заболевания: при ИЛФ рубцовая ткань постепенно замещает нормальную лёгочную паренхиму, что затрудняет дыхание; средняя выживаемость после постановки диагноза оценивается в три‑пять лет.

В образцах лёгочной ткани пациентов с ИЛФ исследователи обнаружили заметное снижение активности CMA, что повышает вероятность полезности препаратов‑усилителей CMA при этом заболевании. На мышиной модели фиброза лечение CA77.1, начатое сразу после повреждения лёгких, уменьшало тяжесть фиброза, а также признаки клеточного старения и воспаления.

«Наше исследование связывает два ключевых феномена — снижение активности CMA и клеточное старение — и впервые показывает, как их сочетание позволяет стареющим клеткам ускользать от иммунной очистки в старых организмах», — отметил доктор Куэрво. «Мы также показали, что вместо прямого уничтожения клеток‑зомби можно восстановить их взаимодействие с иммунной системой, чтобы организм очищал их естественным путём. Следующая задача — выяснить, можно ли превратить этот подход в безопасное лечение возрастных заболеваний у людей». (DOI: 10.1038/s43587-026-01240-w) Работа была поддержана Национальным институтом старения НИЗ, Фондом Эволюции, Фондом Свободы Вместе и Фондом Рейнуотерс.

Авторами исследования Эйнштейна стали Ребекка Середа (первый автор), Сусмит Кошик (руководитель), Кристен Линденау, Антонио Диас, Чжаохуэй Лю, Олайя Сантьяго‑Фернандес, Рабия Р. Хаваджа, Рональд Катлер, Мерика МакКейб, Фелипе Виличич, Бхакти Чавда, Яир Ботбол, Эврипидис Гаватиотис, Симоне Сидоли и другие.

Соавторами из сторонних учреждений были Джазмин Кальека, Наталья Дель Пилар Ванегас, Ху Чен, Ана Л. Мора и Маурисио Рохас (Университет штата Огайо); Сильвер Дюран, Фанни Апрахамян и Гвидо Кремер (Научно‑исследовательский центр кордельеров и Гюстав Русси).