Одна тРНК определяет идентичность и лекарственную устойчивость рака простаты

Исследователи из Онкологического центра Фреда Хатча обнаружили ранее незамеченный молекулярный регулятор, который помогает определить, будут ли опухоли простаты оставаться чувствительными к лечению или превратятся в более агрессивную, устойчивую к терапии форму.

Результаты, опубликованные 7 октября в Nature, впервые показывают, что одна транспортная РНК — тРНК — может контролировать клеточную идентичность рака простаты и влиять на ответ на терапию.

«Исторически считалось, что тРНК играют роль наблюдателя в поддержании клеток и развитии заболеваний, но наше исследование показывает, что тРНК могут активно формировать идентичность раковых клеток», — сказал один из соавторов.

Эндрю Шей, доктор медицинских наук, соавтор, профессор и заместитель директора отдела биологии человека Фреда Хатча.

Рак простаты — одна из ведущих причин смерти от рака среди мужчин — со временем может менять свои клеточные характеристики. На ранних стадиях многие опухоли зависят от активности рецептора андрогена, белка, стимулирующего рост опухоли и являющегося мишенью стандартной терапии. Но со временем часть опухолей переходит в состояние, независимое от рецептора андрогена: такие опухоли становятся более агрессивными и хуже отвечают на существующие лекарства. Чтобы понять молекулярные механизмы этого перехода, Ким получила грант Национального института рака K99/R00 «Путь к независимости» для поддержки своих исследований. «Мы уже знали, что геномные мутации или изменения в транскрипции под влиянием транскрипционных факторов происходят при прогрессировании рака и могут приводить к устойчивости к лечению, — объяснила Ким. — Но мы хотели узнать больше о том, какую роль играет трансляция мРНК, то есть синтез белка, когда болезнь становится более агрессивной».

Ким сосредоточилась на одном этапе трансляции: на том, как тРНК считывает информацию с мРНК и доставляет аминокислоты, которые затем соединяются в белки.

Она использовала клеточные линии рака простаты, мышиные модели и образцы опухолей пациентов, чтобы изучить роль тРНК при переходе к агрессивной форме заболевания.

Во всех этих моделях исследователи наблюдали одно и то же: специфическая тРНК, обозначаемая как тРНК1Arg (UCU), была в избыточном количестве в клетках, зависимых от андрогенного рецептора, но снижалась в опухолях, ставших менее зависимыми от рецептора и устойчивыми к лечению.

В дальнейших экспериментах команда показала, что введение этой конкретной тРНК в устойчивые к лечению опухоли вновь повышало их чувствительность к терапии, направленной на рецептор андрогена.

«Мы обнаружили, что можем переключать состояние клетки между зависимым от андрогенных рецепторов и независимым от них с помощью одной тРНК, — сказала Ким. — Это важно, потому что изменения клеточной идентичности — основная причина развития лекарственной устойчивости. Мы показали, что тРНК может влиять на то, останется ли клетка чувствительной к лечению или перейдёт в более агрессивное состояние».

Авторы отмечают, что полученные результаты имеют потенциал применения и в других заболеваниях.

«В этом исследовании мы использовали рак простаты как модель для изучения тРНК-зависимых изменений состояния, но считаем, что это лишь начало», — сказала Ким, которая планирует продолжить исследования в собственной лаборатории. Она и коллеги предполагают, что аналогичный подход можно применить к другим типам опухолей, склонным к смене идентичности после лечения, например к некоторым формам рака лёгких и молочной железы.

Ким и Се также изучают возможность использования тРНК в качестве биомаркера или терапевтической мишени при агрессивном раке простаты, что могло бы помочь в разработке более точных или новых методов лечения для пациентов.

Се возглавляет кафедру Ларри и Вирджинии Гордон по исследованию рака простаты и мочевого пузыря в Фреде Хатче и является профессором отделения гематологии и онкологии Медицинской школы Вашингтонского университета.

Соавтор Тао Пан, доктор философии, работает в Чикагском университете. Исследование финансировалось несколькими грантами Национальных институтов здравоохранения, в том числе Тихоокеанским северо-западным институтом рака простаты SPORE и Министерством обороны США; дополнительную поддержку оказали Фонд рака простаты и Американское онкологическое общество.