Исследование: микроглия выполняет защитную роль при болезни Паркинсона

Исследователи из Оксфордского университета обнаружили ранее не признанную защитную роль микроглии — резидентных иммунных клеток головного мозга — при болезни Паркинсона.

Исследование, финансировавшееся Советом медицинских исследований (MRC) и Центром биомедицинских исследований Национального института исследований в области здравоохранения и ухода (NIHR): Оксфорд, показало, что отдельная популяция человеческой микроглии может избирательно удалять вредные скопления (агрегаты) белка альфа‑синуклеина, связанного с болезнью Паркинсона, из нейронов, продуцирующих дофамин.

Болезнью Паркинсона страдают более 10 миллионов человек во всем мире; заболевание характеризуется прогрессирующей гибелью дофаминергических нейронов и накоплением аномальных агрегатов альфа‑синуклеина в клетках нервной системы. Выявление способов предотвращения или удаления этих агрегатов может открыть путь к новым методам лечения, замедляющим или останавливающим прогрессирование болезни.

Микроглия является первой линией иммунной защиты мозга: эти клетки реагируют на повреждение, очищают клеточный мусор и участвуют в формировании синаптических связей, но при хронической активации они также могут способствовать воспалению и повреждению нейронов.

Исследователи создали модели на основе человеческих стволовых клеток (полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК)) , которые позволили одновременно изучать человеческие дофаминергические нейроны и микроглию. Команда исследовала реакцию микроглии на образование агрегатов альфа‑синуклеина в нейронах — как при увеличении дозы гена, так и после воздействия фибрилл альфа‑синуклеина, которые действуют как «шаблон», заставляя эндогенный белок неправильно сворачиваться.

Ученые обнаружили, что микроглия может уменьшать вредные агрегаты альфа‑синуклеина, связанных с болезнью Паркинсона, за счёт выборочного удаления фрагментов нейрона в процессе, известном как трогоцитоз — когда одна клетка «откусывает» и уносит материал из другой клетки.

Это открывает новый механизм, с помощью которого микроглия может избавляться от патологических белков, сохраняя при этом общую структуру и функцию нейрона.

Поразила точность такого ответа: микроглия не просто фагоцитировала целые повреждённые клетки, она избирательно удаляла участки нейронов с агрегированным альфа‑синуклеином. Исследователи отмечают, что этот процесс сопровождается «саморегулирующим тормозом» микроглии, опосредованным цитокином IL‑10, который препятствует повреждению здоровых тканей.

С помощью секвенирования одиночных клеток РНК (single‑cell RNA‑seq) учёные выделили субпопуляцию активированной микроглии, связанную с этой полезной функцией очистки.

Профессор Джордж Тофарис, старший автор исследования, отметил: «Наши результаты подчёркивают, что иммунный ответ при болезни Паркинсона более сложен, чем просто «полезный» или «вредный».

«Мы выявили популяцию человеческой микроглии, которая может активно удалять патологический альфа‑синуклеин из нейронов. Понимание того, как усилить и контролировать такие полезные функции микроглии, не вызывая разрушительного воспаления, может открыть новые возможности для разработки методов лечения, модифицирующих заболевание».

Профессор Тофарис также подчеркнул значимость белка гликопротеин неметастатической меланомы B (GPNMB): «GPNMB, по‑видимому, является важной частью этой защиты». Генетическая вариабельность в локусе GPNMB ранее ассоциировалась с болезнью Паркинсона в общегеномных исследованиях, но её функциональная роль оставалась неясной.

Исследователи обнаружили, что GPNMB активируется и взаимодействует с патологическим альфа‑синуклеином в микроглии при контакте с нейронами, содержащими агрегаты. Уровни GPNMB также повышались в микроглии чёрной субстанции — области мозга, наиболее поражённой при болезни Паркинсона — в образцах тканей людей с спорадической патологией альфа‑синуклеина или с клиническим заболеванием.

Когда учёные селективно снизили экспрессию GPNMB в микроглии с помощью генетических методов (CRISPRi), клетки стали менее эффективно очищать нейроны от агрегатов альфа‑синуклеина, что подтверждает активную роль GPNMB в этом защитном процессе.

Исследование даёт новые представления о том, как иммунные клетки мозга могут защищать нейроны при болезни Паркинсона, и подчёркивает потенциальные направления для дальнейшей работы по использованию этих механизмов в терапиях.