Учёные выявили «горячую точку», которая способствует распространению тау при деменции

Такие заболевания, как болезнь Альцгеймера и лобно-височная деменция, относятся к нейродегенеративным таупатиям: в них тау‑белки в мозге неправильно сворачиваются и приводят к снижению когнитивных функций. Долгое время оставалось неясным, как одна неправильно свёрнутая молекула тау рекрутирует другую, казалось бы, нормальную молекулу и заставляет её принять патологическую форму.

Новое исследование, проведённое учёными Северо‑Западного университета в сотрудничестве с исследователями из Калифорнийского университета в Санта‑Барбаре, показало, что у склонных к агрегации молекул тау есть одна доминирующая «горячая точка». Этот участок сродни стыковой площадке: он связывается с аналогичным участком соседней молекулы или с концом уже существующей фибриллы, после чего входящая молекула тау принимает ту же неправильную конформацию. Горячая точка окружена «шапкой» воды, которая защищает гидрофобный участок; при контакте двух таких участков эта вода высвобождается, и освобождённая энергия способствует их сцеплению. По словам авторов, это открытие может помочь в диагностике таупатий, в разработке подходов, блокирующих превращение нормального тау в патологическую форму, и в создании будущих терапевтических решений.

Исследование будет опубликовано 16 октября в Proceedings of the National Academy of Sciences .

«Как только вы узнаете, что склонные к агрегации тау‑белки всегда имеют горячую точку, которая сначала притягивается к одному и тому же участку тау‑белка, который прикреплён к фибриллам, то вы знаете, что всегда есть какая‑то часть белка, которую вы можете нейтрализовать. Если вы знаете, где заблокировать его неправильное сворачивание, вы можете заблокировать его, чтобы предотвратить его распространение», — пояснили авторы исследования.

Сонги Хан, старший автор исследования, Северо‑Западный университет

Сонги Хан — профессор химии имени Марка и Нэнси Ратнер в Вайнбергском колледже искусств и наук Северо‑Западного университета и заместитель председателя отделения физической химии Американского химического общества.

Для исследователей поведение тау‑белков долгое время оставалось «чёрным ящиком». В отличие от многих других белков, мономеры тау не имеют устойчивой структуры в растворе — они «неструктурированы». Тем не менее они складываются друг на друга в плотных, упорядоченных слоях, формируя длинные фибриллы, причём каждая молекула тау после присоединения принимает одинаковую форму. Вопрос в том, как тысячи подобных, гибких молекул находят нужное положение и собираются в практически идеальные, повторяющиеся структуры. Именно этот механизм и изучала команда Хан.

«Белки должны неправильно сворачиваться и аккуратно складываться в фибриллы, чтобы удлиняться, сохраняя при этом одну и ту же неправильно свернутую форму, и единственный способ, которым этот процесс будет вечным, — это если один и тот же участок белка складывается в одно и то же», — говорит Хан. «Если у вас есть небольшое несоответствие в расположении тау‑форм на конце фибриллы, структура в конечном итоге перестанет расти».

Химические свойства тау диктуют архитектуру фибрилл: каждая неправильно свернувшаяся молекула укладывается поверх предыдущей и удерживает фибриллу целой. Накопление таких фибрилл внутри нейронов формирует нейрофибриллярные клубки, нарушает связи между нервными клетками, а при гибели клетки и высвобождении патологического тау эти молекулы могут «заражать» другие свободные молекулы тау, побуждая их к аналогичному сворачиванию.

Как и все белки в клетке, тау окружён водой, но взаимодействие с водой не одинаково по всей поверхности молекулы. Некоторые участки гидрофильны и хорошо «смочены» водой, другие — гидрофобны и воду отталкивают. Хан и её коллеги обнаружили необычную организация воды вокруг горячих точек в гидрофобных участках тау: образуется своеобразная «шапка», в которой молекулы воды остаются подвижными, но при этом структурированы достаточно, чтобы отмечать место встречи двух молекул тау.

«У вас есть определённый участок, и вода не может полностью покрыть его, потому что он не любит воду. Но эту часть всё равно необходимо защищать, потому что, если вы этого не сделаете, белок выйдет из строя и станет недоступным», — объясняет Хан. «Вода имеет тенденцию создавать вокруг себя стабилизирующую шапку, и, по сути, эти водяные шапки притягивают друг друга».

При контакте двух горячих точек удерживающая вода высвобождается, и энергия этого процесса «склеивает» участки друг с другом, что обеспечивает повторяемость структуры фибриллы. В экспериментах, когда учёные химическим меткой «блокировали» горячую точку, рост фибрилл прекращался; маркировка двух других участков, удалённых от горячей точки, такого эффекта не давала. Это указывает на то, что именно этот участок критичен для продолжения роста фибрилл и их распространения.

«Мы могли бы найти короткий путь для фармацевтов и биохимиков: вместо того чтобы искать всё подряд, можно сосредоточиться на конкретной горячей точке. Это то место, которое имеет значение», — говорит Хан. «Мы стараемся описать принцип работы, чтобы другие могли разрабатывать решения быстрее и рациональнее».

Понимание механизма также может помочь в создании синтетических тау‑фибрилл, имитирующих разные формы таупатий, и в разработке новых диагностических и терапевтических подходов. Сейчас лабораторных моделей нейродегенеративных заболеваний недостаточно: синтетически воспроизвести патологические тау‑фибриллы трудно, и это затрудняет создание и тестирование лекарств на тканях пациента.

Чтобы синтетически создавать белки и фибриллы, нужно детально знать, как они работают; это исследование может стать важным шагом не только для тау‑белков, но и для понимания других агрегирующихся белков в медицине.

Исследование было поддержано Национальными институтами здравоохранения (номера наград R01AG05605 и R35GM136411), Тау‑консорциумом Благотворительного фонда Rainwater, Немецким исследовательским фондом. Фонд WM Keck Foundation финансировал развитие экспериментальных и вычислительных методов для изучения распространения тау‑форм. Компьютерное моделирование поддержано Национальным научным фондом (NSF‑ANR MCB/PHY 2423885).