Блокирование RUNX1 снижает выраженный кожный фиброз

Кожный фиброз включает гипертрофические рубцы (ГТС), келоидные рубцы (КС) и системный склероз (ССД). Для всех этих состояний характерны стойкая активация фибробластов, избыточное отложение внеклеточного матрикса (ECM) и прогрессирующее ремоделирование кожи. Данные одиночноклеточных исследований показывают, что фибробласты гетерогенны, но общие патогенные состояния и вышестоящие регуляторы кожного фиброза остаются не до конца понятными. Периостин-положительные (POSTN+) фибробласты обнаруживаются в активированном состоянии в нескольких органах, однако их роль в фиброзе кожи и механизмы, поддерживающие их патогенность, требуют уточнения. При фиброзе кожи также наблюдаются стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР), окислительный стресс и протеостатическая нагрузка, поэтому нужны дополнительные исследования для выявления вышестоящих регуляторов и терапевтических уязвимостей POSTN+ фибробластов.

Исследование провели специалисты отделения пластической хирургии больницы Сицзин Четвертого военно‑медицинского университета (Сиань, Китай); работа опубликована (DOI: 10.1093/burnst/tkag063) в Burns & Травма 18 сентября 2026 года. Используя секвенирование одиночных клеток РНК, пространственную транскриптомику, расщепление под мишенями и тегментацию (CUT&Tag), секвенирование РНК и модели на животных, авторы изучали роль транскрипционного фактора семейства RUNX — RUNX1 — в POSTN+ фибробластах. Они сообщили, что подавление RUNX1 уменьшало фиброз кожи у мышей, а берберин (BBR) снижал образование рубцов в модели уха кролика.

Исследователи выделили популяцию POSTN+ фибробластов с высоким уровнем RUNX1, численность которой увеличивалась при ГТС и КС и демонстрировала сходные сигналы при ССД. RUNX1 оказался прямо активируемым ATF4 (активация фактора транскрипции 4), ПОСТН (периостин) и МДК (мидкин). Через ATF4 RUNX1 усиливал адаптацию к стрессу ЭР, повышая уровень BiP, фосфорилированного PERK и фосфорилированного eIF2α; повышал белковые уровни SLC7A11 и GPX4; снижал липидные активные формы кислорода (ROS), Fe²⁺ и малоновый диальдегид (MDA) и поддерживал глутатион (GSH), что помогало клеткам избегать ферроптоза. Сверхэкспрессия ATF4 частично компенсировала эффекты потери RUNX1. Посредством MDK эти фибробласты стимулировали миграцию эндотелия, его пролиферацию и формирование трубочек; рекомбинантный MDK восстанавливал эти функции после подавления RUNX1. При виртуальном скрининге среди кандидатов выделили BBR, который подавлял стресс‑адаптивную программу, связанную с RUNX1/POSTN, и профибротические маркеры. У мышей подавление AAV9 (аденоассоциированного вируса серотипа 9) RUNX1 уменьшало толщину дермы, отложение коллагена и экспрессию POSTN, α‑SMA, ATF4 и GPX4. В рубцах ушей кроликов BBR снижал толщину рубца, содержание коллагена и уровень α‑SMA.

Авторы делают вывод, что RUNX1 — не просто маркер активации фибробластов: он входит в программу адаптации к стрессу, которая помогает патогенным POSTN+ фибробластам переживать стресс ЭР и ферроптоз, одновременно изменяя местную микроокружение. Ось RUNX1‑ATF4‑POSTN/MDK может объяснять, почему эти клетки сохраняются и способствуют сосудистым изменениям в рубцовой ткани; эффекты BBR подтверждают идею о терапевтической уязвимости этого состояния фибробластов, но при этом авторы подчеркивают необходимость целенаправленного воздействия на клетки.

Исследование указывает, что POSTN+ фибробласты с высоким уровнем RUNX1 — общий признак ГТС, КС и ССД и потенциальный биомаркер и лекарственная мишень. Поскольку факторы транскрипции трудно прямолинейно ингибировать лекарствами, авторы сосредоточились на POSTN и выделили BBR как соединение‑кандидат, потенциально способное взаимодействовать с ним. BBR снижал профибротические и стресс‑адаптивные функции в фибробластах гипертрофических рубцов и уменьшал образование рубцов в модели уха кролика. Опосредованное AAV9 замалчивание RUNX1 также ослабляло фиброз кожи и формирование рубцов, индуцированные блеомицином, у мышей. Перед клиническим переводом необходимы дальнейшие исследования по селективному нацеливанию на фибробласты, оценке безопасности, подбору доз и валидации у людей. Работа обосновывает дальнейшее тестирование подходов, нацеленных на ось RUNX1/POSTN, при кожном фиброзе.