05:00 
Новое исследование показывает, что бактерии могут пережить лечение антибиотиками благодаря двум принципиально различным «режимам отключения», а не только классической идее покоя. Исследователи показывают, что некоторые клетки переходят в регулируемую, защитную остановку роста, контролируемое состояние покоя, которое защищает их от антибиотиков, в то время как другие выживают в нарушенной, нерегулируемой остановке роста, неправильном состоянии, характеризующемся уязвимостями, особенно нарушением стабильности клеточных мембран. Это различие важно, поскольку персистенция антибиотиков является основной причиной неудач лечения и рецидивов инфекций, даже если бактерии не обладают генетической устойчивостью, и в течение многих лет это оставалось с научной точки зрения запутанным, а исследования сообщали о противоречивых результатах. Демонстрируя, что персистенция может происходить из двух различных биологических состояний, работа помогает объяснить эти противоречия и предлагает практический путь вперед: разные типы персистеров могут требовать разных стратегий лечения, что позволяет разработать более эффективные методы лечения, предотвращающие возвращение инфекций.
Антибиотики должны уничтожать вредные бактерии. Тем не менее, при многих упорных инфекциях небольшому количеству бактериальных клеток удается выжить только для того, чтобы позже вновь появиться и вызвать рецидив. Это явление, известное как персистенция антибиотиков, является основной причиной неудач в лечении и одной из причин, почему инфекции так сложно полностью вылечить.
В течение многих лет в персистенции в основном обвиняли бактерии, которые отключаются и находятся в состоянии покоя, по сути, переходя в своего рода сон, который защищает их от антибиотиков, предназначенных для активного роста. Но новое исследование, проведенное аспирантом Ади Ротем под руководством профессора Натали Балабан из Еврейского университета, показывает, что это объяснение отражает лишь часть истории.
Исследование показывает, что высокая выживаемость при применении антибиотиков может быть обусловлена ??двумя принципиально разными состояниями задержки роста, и это не просто вариации одного и того же «спящего» поведения. Один из них — контролируемое, регулируемое отключение, классическая модель бездействия. Второе — это нечто совершенно иное: нарушенная, нерегулируемая остановка, при которой бактерии выживают не за счет защитного спокойствия, а за счет перехода в сбойное состояние с определенными уязвимостями.
«Мы обнаружили, что бактерии могут пережить воздействие антибиотиков, следуя двумя совершенно разными путями», — сказал профессор Балабан. «Осознание этой разницы помогает разрешить годы противоречивых результатов и указывает на более эффективные стратегии лечения».
Два «режима выживания» и почему они важны
Исследователи определили два архетипа остановки роста, которые могут привести к персистенции, но по совершенно разным причинам:
1) Регулируемая остановка роста: защищенное состояние покоя
В этом режиме бактерии намеренно замедляются и переходят в стабильное, защищенное состояние. Эти клетки труднее убить, потому что эффективность многих антибиотиков зависит от роста бактерий.
2) Нарушенная остановка роста: выживание за счет разрушения.
Во втором случае бактерии переходят в нерегулируемое и нарушенное состояние. Это не запланированное отключение, а потеря нормального сотового контроля. У этих бактерий наблюдаются серьезные нарушения мембранного гомеостаза, основной функции, необходимой для поддержания целостности клетки.
Эта слабость может стать ключевой целью лечения.
Система, которая может изменить стратегии применения антибиотиков
Стойкость антибиотиков играет роль в рецидивирующих инфекциях в широком диапазоне условий, от хронических инфекций мочевыводящих путей до инфекций, связанных с медицинскими имплантатами. Тем не менее, несмотря на интенсивные исследования, ученые изо всех сил пытались прийти к единому мнению относительно единого механизма, объясняющего, почему клетки-персистеры выживают. Различные эксперименты дали противоречивые результаты относительно того, как выглядят и как персистеры выглядят и как они ведут себя.
Это исследование предлагает объяснение: исследователи, возможно, наблюдали различные типы бактерий с остановкой роста, не осознавая их различий.
Разделяя персистенцию на два разных физиологических состояния, полученные результаты предполагают будущее, в котором лечение можно будет адаптировать, нацеливаясь на спящие персистеры одним способом, а на разрушенные персистеры - другим.
Как исследователи увидели то, что другие упустили
команда объединила математическое моделирование с несколькими экспериментальными инструментами высокого разрешения, в том числе
- Транскриптомика, чтобы измерить, как экспрессия бактериальных генов меняется под воздействием стресса.
- Микрокалориметрия, чтобы отслеживать метаболические изменения с помощью крошечных тепловых сигналов.
- Микрофлюидика, позволяющая ученым наблюдать отдельные бактериальные клетки в контролируемых условиях.
Вместе эти подходы показали четкую картину биологические признаки, отличающие регулируемую остановку роста от нарушенной остановки роста, а также конкретные уязвимости нарушенного состояния.
