01:00 
Клинически доступные ингибиторы KRAS в основном нацелены на G12C, который редко встречается при PDAC и часто приобретает резистентность. Онкогенный KRAS инактивирует RB1 через CDK4/6, тогда как мутация RB1 встречается редко. Таким образом, ингибирование CDK4/6 предлагает непрямую стратегию противодействия злокачественным новообразованиям, вызванным KRAS, без прямого воздействия на KRAS.
Практически все аденокарциномы протоков поджелудочной железы (PDAC) инициируются активацией мутаций в онкогене KRAS, которые встречаются в нескольких различных аллельных формах. Хотя значительные усилия привели к разработке ингибиторов, нацеленных на конкретные мутантные белки KRAS, единственные агенты, одобренные в настоящее время для клинического использования, избирательно нацелены на вариант KRASG12C. Однако мутации KRASG12C при раке поджелудочной железы чрезвычайно редки.
Более того, у пациентов с KRASG12C-мутантным раком поджелудочной железы лечение ингибиторами KRASG12C показало лишь скромную клиническую пользу, сравнимую с таковой от обычных химиотерапевтических схем, и даже в случаях с начальным объективным ответом приобретенная резистентность почти всегда возникает в течение ограниченного периода времени.
Более В широком смысле, прямое фармакологическое ингибирование онкогенов-драйверов часто ускоряет быстрое развитие стойкой терапевтической резистентности. Эти наблюдения подчеркивают острую неудовлетворенную потребность в терапевтических стратегиях, которые позволяют обойти прямое нацеливание на мутантные белки-драйверы и одновременно достичь противоопухолевой эффективности, сравнимой с эффективностью их прямого ингибирования.
Zhang et al. рассмотрено, как лечить пациентов с PDAC, избегая прямого ингибирования KRAS (Чжан и др.., Cell Death and Differentiation опубликовано в Интернете, 18 декабря 2025 г.).
Конститутивно активированный мутант KRAS приводит к усилению транскрипционной регуляции гена циклина D1 (CCND1) в первую очередь посредством последовательной активации сигнальный каскад RAF-MEK-ERK. Циклин D1 образует активный комплекс с циклинзависимой киназой 4 или 6 (CDK4/6), которая фосфорилирует несколько белков-субстратов. Среди этих субстратов наиболее важным является супрессор опухоли RB1.
RB1 связывается с членами семейства транскрипционных факторов E2F, чтобы сдерживать развитие клеточного цикла. Первоначальное монофосфорилирование RB1 комплексом циклин D1-CDK4/6 в одном из его четырнадцати сайтов фосфорилирования впоследствии разрешает дальнейшее фосфорилирование остальных сайтов комплексами циклин E-CDK2, что приводит к функциональной инактивации RB1 и высвобождению E2F-управляемого входа в клеточный цикл. Таким образом, аберрантная активация KRAS мощно подавляет опухолесупрессирующую функцию RB1.
Эта концепция изначально была основана на плодотворных исследованиях Caenorhabditis elegans Хорвитца и его коллег, которые были удостоены Нобелевской премии. Биохимические и генетические данные были предоставлены Юэном и его коллегами.
Вновь синтезированный KRAS изначально находится в цитозоле и не способен передавать сигналы в этом состоянии. Посредством изопренилирования, посттрансляционной модификации, KRAS попадает в аппарат Гольджи, где он становится способным к активации.
Активация RB1 подавляет этот процесс изопренилирования, тем самым ингибируя активацию KRAS. Таким образом, активированный KRAS подавляет функцию RB1, тогда как активированный RB1, в свою очередь, сдерживает передачу сигналов KRAS, создавая реципрокную тормозную цепь. Об этом взаимном антагонизме ранее сообщалось Такахаши et al. (Nature Genetics 38, 113–128, 2006; Cancer Cell 15, 255–269, 2009).
Взаимное ингибирующее взаимодействие между RB1 и KRAS предсказывает, что при раке либо инактивация RB1, либо активация мутации только KRAS может быть достаточной для запуска онкогенеза. В соответствии с этим представлением, при раке поджелудочной железы, где активирующие мутации KRAS преобладают, генетическая инактивация RB1 крайне редка.
Это означает, что почти при всех видах рака поджелудочной железы RB1 остается дикого типа и функционально интактным, тем самым предоставляя существенную терапевтическую возможность повысить активность RB1. Важно отметить, что ожидается, что такая активация RB1 не только восстановит контроль клеточного цикла, но и будет косвенно подавлять онкогенную передачу сигналов KRAS.
На этом фоне мы сосредоточились на ингибиторах CDK4/6, которые клинически одобрены для лечения гормональных рецептор-положительных и HER2-негативных распространенных форм рака молочной железы. Эти агенты ингибируют киназную активность CDK4/6, которая образует комплекс с циклином D1, опосредуя монофосфорилирование RB1, тем самым продлевая гипофосфорилированное активное состояние RB1. Устойчивая активация RB1 вызывает существенный клеточный стресс и в конечном итоге может вызвать гибель клеток. Поэтому мы первоначально оценили эффекты ингибирования CDK4/6 в качестве монотерапии при раке поджелудочной железы.
