Материнское ожирение меняет печёночный метаболизм плода через плацентарные молекулярные сигналы

Новое исследование на мышах, опубликованное в Nature Communications, показало, что ожирение матери во время беременности может через плаценту передавать молекулярные сигналы, которые надолго изменяют метаболизм печени её сына. Исследователи связывают этот эффект с материнско-сЭВ‑миРНК‑эпигенетической осью, которая соединяет внутриутробное программирование печени с долгосрочным метаболическим здоровьем.

У мышей с диетически вызванным ожирением материнские сЭВ (малые внеклеточные везикулы) из плазмы проникали через плаценту и накапливались в печени плода. В этих везикулах обнаружили повышенный уровень miR-29a-3p, который подавлял несколько регуляторов метилирования ДНК и изменял метилом печени плода. Один из пострадавших локусов, Pgc-1α — ключевой регулятор глюконеогенеза в печени — оказался гипометилированным и преждевременно активированным ещё в период развития. Позже у мужского потомства развилась непереносимость глюкозы и сниженная чувствительность к инсулину в зрелом возрасте, несмотря на нормальную послеродовую диету.

Трансплантация сЭВ от беременных мышей с ожирением здоровым реципиентам воспроизводила метаболический фенотип у потомства. Аналогичный эффект наблюдали, когда мыши получали сЭВ из плазмы беременных женщин с ожирением, что указывает на межвидовую консервацию механизма. Сконструированные сЭВ, нагруженные только miR-29a-3p, оказались достаточными для вызова нарушений, тогда как нейтрализация этой микроРНК в материнских сЭВ в значительной мере обращала эффект вспять.

Авторы интерпретируют результаты как добавление нового слоя к концепции «Происхождения здоровья и болезней развития» (DOHaD): материнский метаболический стресс может передаваться не только через питательные вещества и гормоны, но и через регуляторные РНК, которые пересекают плаценту и переписывают эпигенетические программы плода. Это может частично объяснять, почему некоторые дети, рожденные от матерей с ожирением, сталкиваются с повышенным метаболическим риском на протяжении жизни, даже при здоровом питании после рождения.

В более широком смысле исследование предлагает новый взгляд на некоторые врождённые дефекты и аномалии развития, причины которых остаются неясными: органогенез зависит от точно согласованного эпигенетического тайминга, и сигналы материнских сЭВ‑РНК в неправильной дозе или не в то окно развития могут сбить этот расписанный процесс. Хотя в работе фокус сделан на печёночных изменениях, авторы подчёркивают, что аналогичные механизмы могут действовать и в других органах.

Сейчас исследователи анализируют данные по человеческим когортам, чтобы проверить, коррелируют ли уровни miR-29a-3p в пуповинной крови с метаболическими показателями в детском возрасте. При подтверждении такая связь может позволить выделить ранние биомаркеры метаболического риска у потомства.

Профессор Ли Лян из Нанкинского университета — автор‑корреспондент исследования.