Исследование объясняет, почему диффузная срединная глиома развивается в срединных отделах мозга

Ученые из Детской исследовательской больницы Сент‑Джуд показали, что одни и те же предшественники олигодендроцитов по‑разному реагируют на мутацию H3.3 K27M в белке гистона H3.3 в зависимости от того, где они находятся в развивающемся мозге. Эти данные помогают объяснить, почему диффузная срединная глиома (DMG) — детская опухоль мозга, часто связанная с этой мутацией — возникает преимущественно в стволе мозга и других срединных структурах. Nature Communications.

DMG — это детские опухоли центральной нервной системы, для которых пока нет эффективных методов лечения. Они развиваются в срединных областях, таких как ствол мозга, таламус и спинной мозг, и часто несут мутацию H3.3 K27M. Хотя эта мутация считается ключевой в патогенезе DMG, оставалось неясным, почему она приводит именно к опухолям средней линии, а не к глиомам в других частях мозга. Понимание этой региональной специфичности важно для изучения биологии заболевания и разработки терапий.

«Эта мутация интересна тем, что она меняет упаковку и „прочтение“ ДНК в клетках по всему организму, но при этом создаёт селективное преимущество, приводящее к раку почти исключительно в средней линии мозга», — сказала соответствующий автор Сюзанна Бейкер, доктор философии, заместитель директора Комплексного онкологического центра Сент‑Джуд, со‑руководитель программы, член Центра передового опыта в нейроонкологических науках (CENOS) и отдела нейробиологии развития.

Местоположение и внутренние различия формируют образование DMG

Чтобы проследить региональные различия, исследователи сравнили предшественники олигодендроцитов (OPC) из двух областей: из ствола мозга — области, где опухоли с H3.3 K27M возникают часто — и из конечного мозга, где такие опухоли встречаются реже. OPC созревают в клетки, вырабатывающие миелин — изолирующее вещество, которое ускоряет передачу нервных сигналов. В контролируемых условиях учёные синхронизировали дифференцировку OPC и проследили их развитие и реакцию на мутацию с течением времени.

«Синхронизируя дифференцировку в контролируемой среде, мы могли изучать OPC на разных этапах развития, выявлять базовые региональные различия и понимать, как мутация воздействует на эти различия на молекулярном уровне», — пояснил Джаред Эндрюс.

Джаред Эндрюс, доктор философии, соавтор, отдел нейробиологии развития, Детский исследовательский центр Сент‑Джуд Больница

Команда обнаружила, что мутация H3.3 K27M влияет на упаковку ДНК (хроматин) сходным образом в клетках из разных областей мозга, однако последствия этих изменений оказались различными. В OPC из ствола мозга мутация дольше удерживает клетки в незрелом, активно делящемся состоянии, тогда как OPC из других областей с той же мутацией быстрее продолжают созревать. Такое удлинённое «окно незрелости» может создавать благоприятную среду для формирования опухоли именно в стволе мозга и объяснять повышенную восприимчивость этой области к DMG.

«Удивительно, что одна и та же мутация может вызывать общие изменения хроматина, но при этом приводить к настолько различным региональным эффектам даже в пределах одного типа клеток», — отметила Бейкер.

Исследователи также выявили, что H3.3 K27M сильнее нарушает сигнальные пути, отвечающие за клеточную идентичность и развитие, в OPC ствола мозга по сравнению с OPC из других областей. Эти различия в сигнальной трансдукции могут указать на целевые направления для разработки терапий, нацеленных именно на опухоли средней линии.

«Понимание того, как детский рак вмешивается в нормальные процессы развития и приводит к образованию опухолей, критично для улучшения лечения», — добавила Бейкер. «Результаты этого исследования важны и для других опухолей мозга у детей, поскольку стадия развития мозга оказывает существенное влияние на возникновение болезни; эти факторы следует учитывать при разработке лечебных подходов».

Авторы и финансирование

Другими соавторами исследования являются Чанг‑Хюк Квон (Сент‑Джуд) и Кейтлин Бадд (ранее в Сент‑Джуд, теперь в Medpace). Среди прочих авторов — Джон Ларсон (ранее в Сент‑Джуд, ныне в Sanford Burnham Prebys), Аббас Ширинифард, Лорин Каспер, Чанрика Уильямс, Альфонсо Лавадо, Шэрон Кинг, Хорхе Гутьеррес, Дэниел Стейбли, Тонг Лин, Сара Льюис, Пол Норткотт и Арзу Онар‑Томас (Сент‑Джуд).

Исследование было поддержано грантами НИЗ (P01CA096832, F31CA265285, P30CA21765) и Американо‑ливанско‑сирийской благотворительной ассоциацией (ALSAC), фондом по сбору средств и повышению осведомлённости в пользу Сент‑Джуд.