Мутантная крыса Txn1‑F54L воспроизводит хроническую болезнь почек человека

Хроническая болезнь почек (ХБП) — серьёзная проблема здравоохранения: ею страдает примерно каждый десятый взрослый в мире. Несмотря на прогресс в лечении, у многих пациентов функция почек продолжает ухудшаться, что приводит к необходимости диализа или трансплантации. Окислительный стресс и митохондриальная дисфункция давно рассматриваются как возможные факторы, способствующие развитию ХБП, однако прямых доказательств их роли было немного.

Тиоредоксин (Trx) — небольшой высококонсервативный белок-оксидоредуктаза — необходим для противодействия окислительному стрессу и поддержания клеточного редокс‑баланса. Аномальная экспрессия Trx связана с рядом заболеваний, включая рак и аутоиммунные болезни. При этом роль хронического дефицита Trx в запуске и прогрессировании ХБП оставалась мало изученной.

Чтобы восполнить этот пробел, группа под руководством профессора Иори К. Омори из Университета Окаямы изучила, как дефицит Trx влияет на прогрессирование ХБП, индуцируя митохондриальную дисфункцию и регулируемую гибель клеток в мутантных крысах. В исследовании также участвовали доктор Мамору Учида и профессор Харухито Учида из Университета Окаямы и профессор Томодзи Масимо из Токийского университета. Результаты были опубликованы онлайн 12 июня 2026 года в журнале Translational Research .

«Хотя мутантная крыса Txn1-F54L изначально была создана для нейронаучных исследований, мы обнаружили, что мутация в гене Txn1 приводит и к развитию ХБП. Поскольку Txn1 кодирует Trx, мутация уменьшает его активность примерно до трети нормального уровня», — объяснил профессор Омори. «Это создало уникальную возможность изучить долгосрочные последствия стойкого дефицита антиоксидантной защиты».

У крыс с мутацией Txn1-F54L развивалась спонтанная прогрессирующая ХБП, причём выраженность болезни зависела от генотипа: у гомозигот наблюдалось быстрое ухудшение функции почек и заметное снижение выживаемости, у гетерозигот — более медленное, но прогрессирующее течение, соответствующее клинической картине ХБП.

У животных зарегистрировали множество признаков, характерных для человеческой ХБП: повышенный уровень азота мочевины в крови, гипоальбуминемию, гиперхолестеринемию, гипертонию и артериальный медиальный склероз. Гистопатология почек показала обширные тубулярные нарушения, интерстициальный фиброз и гломерулосклероз — типичные изменения при прогрессирующей ХБП.

Для выяснения молекулярных механизмов учёные провели транскриптомный анализ: в корковом слое почек у мутантных животных обнаружили изменение экспрессии 3418 генов. Особенно отмечалось обогащение путей, связанных с воспалением, фиброзом и иммунной активацией, тогда как гены, ответственные за митохондриальную функцию и производство энергии, оказались существенно подавлены. Кроме того, была зарегистрирована активация нескольких путей регулируемой гибели клеток, включая апоптоз, некроптоз и пироптоз.

Исследование также показало заметное снижение числа митохондрий и их аномальную морфологию у мутантных крыс.

Эти данные указывают, что хронический дефицит Trx нарушает целостность митохондрий и лишает почечные клетки источника энергии, необходимого для сохранения нормальной функции. В крови при этом повышались уровни воспалительных цитокинов — интерлейкина‑1β, интерлейкина‑6 и интерферона‑γ, что свидетельствует о связи локального повреждения почек с системным воспалением. «Окислительный стресс, возникающий в результате недостаточности Trx, запускает каскад, в котором митохондриальная дисфункция приводит к гибели клеток, воспалению и, в конечном счёте, к прогрессирующему фиброзу тканей», — объясняет профессор Омори.

По словам исследователей, существующие модели ХБП на животных часто воспроизводят лишь отдельные аспекты болезни или базируются на искусственном повреждении ткани. «Крысиная модель, которую мы описали, естественным образом демонстрирует комплекс признаков, близких к человеческой ХБП: прогрессирование включает не только клеточное повреждение почек, но и сложное взаимодействие воспаления и фиброза», — отметил профессор Омори.

Связав нарушение антиоксидантной защиты с митохондриальной дисфункцией, активацией путей регулируемой гибели клеток и почечной недостаточностью, исследование проливает свет на патогенез ХБП. Полученные данные также указывают на то, что подходы, направленные на восстановление редокс‑баланса, защиту митохондрий или модуляцию путей клеточной гибели, могут иметь потенциал для замедления или предотвращения прогрессирования болезни.